Science Advances:研究者發現單抗抗藥性關鍵機制

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單株抗體藥物具有傳統化療沒有的優點,過去20年來,這些藥物在癌症、自體免疫疾病等治療發揮重要作用,但受到抗藥性困擾,治療效果受限。北京生物工程研究所與解放軍總醫院在聯合發表一項研究指出,PRSS可切割西妥席單抗靶向性單株抗體(monoclonal antibodies, mAbs)能有效延長患者生命,成為轉移性大腸直腸癌(mCRC)的治療SOP。但抗體治療面臨主要問題,是缺乏療效相關的生物標記,以及單抗藥物的原發性抗藥性與繼發性抗藥性。

過去數據說明,KRAS以及BRAF突變與西妥席單抗治療mCRC預後狀況不佳,反應率低有關聯。因此研究耐藥機制,尋找有效的mAb治療相關的生物標記,具有重要臨床意義。

西妥昔單抗是一種對抗表皮生長因子受體的單株抗體,可單獨或與其他藥物同用,治療轉移型結直腸癌以及頭頸部鱗狀細胞癌等疾病,提高患者存活率。研究者想研究其抗藥機制。

PRSS是絲氨酸蛋白酶,早期研究結果說明,由腫瘤細胞分泌的PRSS會藉由尿肌酶原和基質金屬蛋白酶前體活化,分解外基質導致血管生成、腫瘤侵襲。PRSS與CRC的侵襲、復發、預後有關。在此研究,研究人員進一步闡明PRSS在西妥昔單抗治療mCRC抗藥的關鍵作用。

首先研究發現西妥昔單抗抗藥的癌細胞中,PRSS1的表現,明顯高於對西妥昔單抗敏感的癌細胞。之後研究將外源性PRSS1加入人體的結直腸癌細胞(LoVo與DiFi細胞)反過來說,在LoVo與HT-29細胞中沉默PRSS1使其對西妥昔單抗更敏感。

同時,研究證明外源性PRSS1與結腸癌細胞培養上清液以相同方式切割西妥席單抗。且HT-29細胞上清液對單抗分解更徹底,也對西妥昔單抗更具抗藥性。

最後,去除PRSS1基因,可提高西妥昔單抗對pEGFG、pAKT和pERK的抑制,而過表現會解除這抑制作用。研究人員從機制上證明PRSS1可切割單克隆抗體,如西妥席單抗等,降低對這些抗體的因應機制,最後發生單抗的抗藥性。總結,這些發現表示:PRSS可能通過切割抗體增加抗藥性,最後降低療效。

如何避免單抗被PRSS分解?研究採用SPINK1這個抑制劑。絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(serine protease inhibitor Kazal type 1,SPINK1)由胰腺的腺泡细胞分泌,SPINK1可透過阻止胰腺蛋白酶的活化,保護胰腺不被自身消化掉。透過體內外實驗發現,SPINK1可明顯抑制PRSS1調解的西妥昔單抗與貝伐單抗的分解。

因此,對於血清PRSS1水平高,抗EGFR治療也無效的mCRC患者,PRSS1阻斷是一個選項。同時研究發現,高PRSS表現水平,只為mAb治療的不良反應有關,與癌症預後不良無關。對156例mCRC患者的血清PRSS水平分析發現,PRSS表現異常的患者,使用西妥昔單抗治療的療效較差。因此相對於CEA和CA19-9等腫瘤標誌物,PRSS1可能是最好的預測西妥席單抗療效的生物標記。只是需要進一步實驗。

結論:此研究表明血清PRSS1表現水準和mCRC患者抗藥性有關,可作為mCRC療效的標記。更進一步看,因PRSS與mAbs切割相關,對PRSS的檢測不僅可用在CRC,並可用在所有mAbs治療相關的疾病。這些發現為開發治療癌症與其他疾病的PRSS1抑制藥物或抗PRSS1單抗提供理論基礎。同時對mAbs蛋白序列中PRSS1切割位點進行修飾,可增加抗體療效,使更多患者受益。

葉立斌 記者
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