Cancer Res:科學家鑑別出潛在的新型抗癌靶點

蛋白質中單個構建塊的重複是許多遺傳疾病的原因,但這種重複實際上是如何導致疾病的仍在很大程度上是未知的。柏林的研究人員研究了重複的延伸是如何導致這種疾病的,並發現突變蛋白質之間的吸引力導致它們改變了細胞​​中微小液滴的行為。這種作用模式可以解釋許多其他遺傳疾病。

 

每隻手有五個手指,每隻腳有五個腳趾–在發育過程中,我們身體的整個對稱性是由HOX基因控制的。這組基因對於發育中的胚胎沿著身體軸的結構是至關重要的。例如,HOXD13基因的缺陷可能導致手指過剩和融合,這是一種被稱為並趾多趾畸形的發育障礙。導致這種疾病的分子過程直到現在才為人所知。

柏林馬克斯普朗克分子遺傳學研究所的Denes Hnisz和Daniel Ibrahim領導的研究小組發現,這種突變導致了化學性質發生改變的蛋白質的產生。 HOXD13蛋白質與其他分子一起形成微小的液滴,稱為凝聚物,但是液滴的成分發生了改變,因此,蛋白質的調節功能受到了損害。這組科學家在科學雜誌Cell上報告說,這種基因驅動的凝聚物成分的變化可能是一種潛在的遺傳疾病的新機制。

 

HOXD13基因的缺陷可能導致手指過剩和融合(圖源:Cell)

 

蛋白質滴打敗隨機機會

但是為什麼蛋白質會在液滴中積累呢? “在沙拉醬中,醋在油中形成小液滴,細胞中的某些分子以類似的方式結合形成蛋白質液滴,稱為凝聚物,”該研究的資深作者之一Denes Hnisz說。由於它們的化學性質,分子相互吸引,並與環境分離。

這種現象的出現是有實際原因的,Hnisz說。 “要讀取一個基因,細胞需要300到500個蛋白質。如果這個巨大的機器必須在正確的時間和地點完全偶然地組裝起來,它將需要大約100億年–換句話說,永遠也組裝不起來。”這就是為什麼細胞會將完成特定任務所需的關鍵分子捆綁成類似水滴的小包裹。

 

引力決定了液滴的組成

像HOX蛋白質這樣的分子是由不同的片段組成的,其中一些片段具有相對堅硬的三維結構,而其他一些被稱為”內在無序區域”的分子則柔軟而鬆軟。 “這些分子尾巴像煮熟的麵條一樣從蛋白質中伸出來,”Hnisz說。 “我們相信它們對細胞凝聚的形成至關重要。”

HOXD13的尾部含有一排大量的丙氨酸。 “在合併症患者中,丙氨酸尾巴從一個健康序列的15個殘基擴展了至少另外7個殘基,”發育生物學家Daniel Ibrahim說,他專門研究遺傳導致的骨骼畸形。合併症中的HOXD13突變最早是由基因學家Stefan Mundlos在1996年報導的,他目前在MPIMG工作,但是這種疾病的分子機制仍然是一個謎。

 

培養細胞的細胞核的顯微圖像。HOXD13冷凝物標記為紅色。DNA染成藍色(圖源:Cell)

 

改變的分子有不同的行為

為了研究HOXD13的尾部延伸如何影響該蛋白的功能,該研究的兩名主要作者之一Shaon Basu首先將不同長度的HOXD13分子與其他蛋白混合,以了解HOXD13的功能。修改後的蛋白質將結合物從水滴中移除–尾巴越長,效果越明顯。研究人員與柏林自由大學的同事合作,用高分辨率顯微鏡在細胞中展示了這種行為。

但是細胞凝聚物成分的改變會影響HOXD13的功能嗎? Ibrahim說:”我們檢查了帶有擴展HOXD13基因的老鼠的胚胎,這些老鼠和人類病人一樣,出現了並趾多趾畸形。在這些胚胎中,出現並趾多趾畸形的小鼠的細胞中的凝聚物的成分與未進行基因修飾的小鼠不同。肢體芽的指間細胞較少,而指間細胞通常佔據手指間的空間,之後消失。Basu表示,突變的細胞的凝聚物的成分可以通過化學混合物改變,就像藥物一樣。我認為這是一個真正的迷人的機會,我們可以通過了解疾病機制在將來消除病理症狀。

 

與其他疾病相關的機制

HOXD13並不是唯一一種具有分子尾巴的蛋白質,這種分子尾巴會影響其在凝聚物中的行為和功能。計算生物學家Sebastian D. Mackowiak是這項研究的主要作者,他和Shaon Basu一起分析了另外1500個帶有分子尾巴的人類基因調控蛋白,並能夠識別出七種具有不同化學性質的尾巴。大約300個基因調控蛋白,比如HOXD13,在它們的尾巴中有很高的丙氨酸含量。研究人員隨後改變了其中一些蛋白質的丙氨酸殘基的數量,發現這種改變導致了凝聚物成分的改變,並阻礙了蛋白質在細胞中的功能。

這項工作對Hnisz和他的同事來說是一個勝利。幾十年前,顯微鏡學家首次描述了以小的細胞球形式存在的凝聚物,但直到最近,它們的功能性還受到許多人的質疑。 Hnisz表示,凝聚物與疾病的發展直接相關這一事實不能再被否認了。其他許多疾病也可能是由細胞凝聚物成分的改變引起的,這是絕對合理的。

 

參考資料:

Unblending of Transcriptional Condensates in Human Repeat Expansion Disease

Unexpectedly potent protein droplets help explain hereditary diseases

生物谷

俊逵

作者

俊逵

曾任職於醫院機構,主要探討癌症藥物治療相關。想用文字為大家帶來最新的生醫訊息

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