文/財團法人生物技術開發中心生物製藥研究所 吳佳城
當正常細胞癌化，其表現在細胞膜上的分子也常伴隨變化，而這些因癌化而改變的細胞表面分子則被稱為腫瘤相關抗原(tumor associated antigen):包括有蛋白質，醣蛋白(glycoprotein)，與醣酯質(glycolipid)。其中醣酯質抗原又可細分為：
1.神經節糖苷(ganglioside), 如: GD2, GD3, GM2, GM3, 及fucosyl-GM1等,
2.Globo系列, 如: Globo-H, Gb3, Gb4, 及Gb5等,
3.血型決定子(blood group determinant), 如: Lewisx, Lewisy及其唾液酸化衍生物(sialylated derivate)等。
以醣抗原為標的進行抗體藥物開發需突破3項考驗:
1.醣抗原的低免疫原性
2.醣抗原的生產
3.抗醣抗原抗體的專一性分析
其中第一項可藉由載體蛋白質(carrier protein)的結合與佐劑(adjuvant)的運用來提升免疫過程中具有高親和力抗醣抗原抗體的形成機會，第2、3項考驗對大部分的開發者而言則必須藉由委託生產來取的醣抗原研究材料，因此必須慎選信賴的廠商及品質的管控，而最後一項則需要進一步設計不同結構類型的醣抗原，如:醣晶片(glycan array)，作為抗體的篩選與分析材料，才能有效地確認抗醣抗原抗體的專一性。
Globo H是一六醣體，並以醣酯質形式表現在許多腫瘤組織的上皮細胞(epithelial cell)表面上，如乳癌、胰臟癌、及卵巢癌等。目前以Globo H為標的的臨床試驗研究都是以治療性癌症疫苗(cancer vaccine)為主，其中開發進展最快的是台灣浩鼎的OPT-822/821疫苗，目前進入臨床II/III期研究用於轉移性乳癌(metastatic breast cancer)患者的治療。根據2016年6月在美國芝加哥舉辦的美國臨床腫瘤協會(American Society of Clinical Oncology; ASCO)年會所發表的成果，此隨機、雙盲、及安慰劑對照組的臨床試驗，其主要與次要療藥指標(primary and secondary efficacy endpoint)分別是與抗體反應相關的無惡化存活期(progression-free survival; PFS)與整體存活期(overall survival; OS)，雖然以整體受試者分析PFS與OS都沒有顯著性差異，但若根據受試者血漿中抗體的分析結果，將接受Globo H疫苗後產生抗Globo H IgG抗體的受試者分群並加以分析，則該群受試者的PFS與OS都有顯著性差異。因此，從此臨床試驗結果我們發現非每一位受試者對此疫苗會產生有效性的免疫反應，而醣抗原Globo H是具有高潛力的抗體藥物開發標的，針對醣抗原Globo H我們已開發一具有高專一性的人源化抗體，此抗體不僅對具有表現Globo H的腫瘤細胞能產生很有效的補體依賴性細胞毒殺(complement-dependent cytotoxicity;CDC)與抗體依賴性與細胞介導的細胞毒殺(antibody-dependent and cell-mediated cytotoxicity; ADCC)能力，同時也在腫瘤細胞異體移植動物模式(xenograft animal model)中顯示具有極佳的腫瘤生長抑制活性，此抗體已著手臨床前研究，未來有很好的潛力進入臨床驗證。此外我們也更進一步建構了可直接引導T細胞活化的抗Globo H x 抗CD3雙特異性抗體(bi-specific antibody;BsAb)，初步的結果也顯示此雙特異性抗體能非常有效的引導T細胞活化並對表現Globo H的腫瘤細胞產生毒殺能力，未來在動物模式驗證完成後，將進行臨床前的研究工作。
