美國科學家有望開發出治療癌症的新型靶向性療法

儘管最初的療效很高,但是靶向治療最終會在晚期癌症中失敗,因為腫瘤會產生耐藥性並複發。與有關抗藥性分子機制的大量研究相反,對抗藥性如何進化的理解仍然有限。使用ALK陽性NSCLC的實驗模型,我們探索了對不同臨床ALK抑製劑的耐藥性演變。

 

我們發現抗藥性可能源自對不同ALK抑製劑具有不同敏感性的異質,抗藥性較弱的亞群。代替通常假定的隨機單擊(epi)突變過渡或藥物誘導的重新編程,我們發現了一種混合場景的證據,該場景涉及通過獲取多個合作的遺傳和表觀遺傳適應性變化來逐步,多因素適應抑製劑。此外,我們發現,在這種適應過程中,腫瘤細胞可能表現出獨特的,時間受限的附帶敏感性,在未進行過治療或完全耐藥的細胞中卻沒有,這表明針對耐藥性發展的新的治療干預措施的潛力。

儘管引起強烈的臨床反應,但針對致癌酪氨酸激酶(TKI)異常活性的抑製劑,包括針對非小細胞肺癌(NSCLC)中致癌ALK信號轉導的抑製劑,在晚期疾病中很少治愈。由於ALK-TKI通常無法根除所有腫瘤細胞,因此殘留的腫瘤最終會獲得耐藥性並複發。

 

不同的ALK-TKI選擇不同的耐藥表型

為了了解對不同TKI的抗性進化,我們集中於ALK + NSCLC細胞系NCI-H3122,該細胞系已在多種機制研究中得到了很好的表徵。從先前研究中通過劑量遞增方案衍生的耐藥細胞系開始,我們繼續進行劑量遞增,最終選擇了能夠在臨床上相關濃度高的藥物中生長的細胞(最高達1 µm crizotinib,4 µM lorlatinib,2 µM alectinib和200 nM ceritinib)。

對ALK-TKI(erALK-TKI)產生抵抗力的細胞對其他ALK-TKIs表現出較強的附帶抵抗力,IC50比未經治療的對照高5-100倍(圖1a)。儘管IC50發生了相似的變化,但通過不同抑製劑選擇的erALK-TKI細胞對更高的藥物濃度仍顯示出不同的反應。在藥物假期後,無論是在體外(補充圖1a)還是在體內(圖1b,c),抗藥性均得到部分或完全維持。耐藥性不是劑量遞增方案的產物,因為H3122細胞在急性暴露於臨床相關濃度的ALK-TKIs後2-4個月出現了可耐受的耐藥性水平(圖1d)。

 

對靶向療法的耐藥性作為對抑製劑特異性選擇壓力的多因素逐步適應(圖源:Nature)

 

 

耐藥性來自多種耐受的亞群

獲得性抗性通常假定來反映治療抗性亞群的一個簡單的擴展。鑑於在不同的ALK-TKI中選擇的耐藥表型之間可觀察到的可預見的區別與該概念相矛盾,我們決定更直接地詢問完全耐藥表型的先驗存在。為此,我們在ALK-TKIs或媒介物對照(DMSO)存在下,以無性系密度接種未經處理的NCI-H3122細胞。接種後第10天,鋪在DMSO中的大多數未經處理的原始細胞和鋪在DMSO或ALK-TKI中的erALK-TKI細胞形成了宏觀菌落。相反,在存在ALK-TKI的情況下,未經處理的細胞僅形成微小的菌落,與耐受性一致,即使接種多達10,000個細胞也是如此(圖2a)。同時,有限稀釋實驗顯示,未經處理的NCI-H3122細胞的1:338–1:660可以在暴露於藥物的10週內產生強勁增長的耐藥菌落(圖2b–d)。

 

 

對靶向療法的耐藥性作為對抑製劑特異性選擇壓力的多因素逐步適應(圖源:Nature)

 

ALK-TKI耐藥性逐漸發展

接下來,我們詢問腫瘤細胞如何從耐受性發展到完全耐藥性。在建模,實驗和臨床的社區普遍的假設是從經由採集賦予抗性的突變或表觀遺傳開關的單命中過渡的阻力結果。如果是這種情況,則在ALK-TKI暴露後的克隆形成分析中,預期對應於耐受和耐藥細胞的生長速率的二進制分佈,較長的暴露時間導致較大的耐藥菌落比例更高(圖 3a))。正如預期的消除敏感亞群所預期的那樣,第3週,0.5 µM crizotinib的克隆形成比例從最初的2.6%逐漸增加到26%,而0.5 µM lorlatinib的克隆形成比例從1%增加到17%(圖3b)。 。然而,儘管更長的ALK-TKI暴露時間導致平均菌落大小增加,但這種增加顯然是均勻的,表明耐藥性逐漸發展(圖3c)。

 

對靶向療法的耐藥性作為對抑製劑特異性選擇壓力的多因素逐步適應(圖源:Nature)

 

結論

儘管在破譯基於TKI的靶向治療的分子機制和開發更有效的藥物方面取得了重大進展,但隨著腫瘤最終獲得耐藥性和復發,晚期靶向肺癌仍無法治愈。制定策略來干擾抵抗力的發展可能會大大改善長期生存結果。

但是,這取決於對基本進化動力學的正確理解。與大量關於抗藥性的分子機制的實驗研究知識形成鮮明對比,我們對其抗藥性的進化原因和動力學的理解仍然欠發達。但由於缺乏獲得用於建立模型的可靠假設的實驗數據,因此這些建模研究通常不得不依賴於以機制為中心的還原論的推測,從而限制了它們的潛力。

 

參考資料:

Resistance to targeted therapies as a multifactorial, gradual adaptation to inhibitor specific selective pressures

俊逵

作者

俊逵

曾任職於醫院機構,主要探討癌症藥物治療相關。想用文字為大家帶來最新的生醫訊息

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