PI5P4K基因為提供癌細胞營養的關鍵蛋白?!

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癌細胞的主要特徵之一就是它們能夠適應周遭的環境壓力,在營養逐漸缺乏的情況下,癌細胞們為了生存,將會採取爭奪其他細胞的營養以維持生命以及增殖的手段。因此,針對這種適應性機制,科學家們不斷在思考並極力尋找能夠「餓死」癌細胞的方法,為的是能夠使其停止生長、增殖、轉移甚至凋亡。

PI5P4K家族為癌細胞進行自噬作用的關鍵蛋白

SBP醫學研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)的研究人員於近日發現,PI5P4K(Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases)家族(PI5P4Kα和PI5P4Kβ)為癌細胞藉由能活化自噬作用(autophagy)的關鍵蛋白酵素,它們能為飢餓的癌細胞提供營養來源,癌細胞就能透過細胞自噬而存活。科學家們認為,透過這些蛋白酵素來破壞癌細胞自噬,是一種令人振奮的治癌策略,可將毒性降至最低。該研究結果已刊登於《Molecular Cell》期刊。

過去,科學家對於PI5P4K家族的機制功能尚未完全了解。然而,該研究團隊說明,他們確定了自噬過程中的一個新的調控步驟,並指出了PI5P4K家族在其代謝過程中扮演關鍵角色,PI5P4K抑制劑的抗癌潛力已被發覺。

缺乏Pip4k2a以及Pip4k2b小鼠   被減少營養物質的供應

當細胞面臨營養、環境不好時,會進行自體吞噬,細胞內的部分胞器、大型損傷的蛋白進行自體吞噬分解成胜肽鏈,細胞可以回收再利用,進而降低能量消耗,若營養還是不足,細胞最終仍會死亡。自體吞噬是細胞一種降解和再生細胞組分的基本細胞過程。

在本實驗中,威爾康奈爾醫學院的Emerling和Lewis Cantley博士發現,Pip4k2a和Pip4k2b為PI5P4K家族中活性最強的基因,透過基因轉殖技術,將小鼠體內此兩種基因移除,進而發現小鼠在禁食期間,在肝臟中引起脂滴和自噬囊泡的積聚。此外,在缺乏PI5P4K直系同源物(ortholog)進而營養不足的蠕蟲(worms)中,發現類似的現象。

在自體吞噬過程中,異常分子或受損細胞的胞器等細胞組成分首先被封存在自噬體的囊泡內,然後這些囊泡於溶酶體融合,進而降解囊泡內的細胞組分。該研究指出,缺乏Pip4k2a基因以及Pip4k2b基因以及腫瘤抑制蛋白p53的癌細胞中,自噬體不能與溶酶體融合,進而減少了乙醯輔酶A(Acetyl-CoA)等關鍵的細胞代謝物以及麩胱甘肽(glutathione)和胺基酸等營養物質的供應。

PI5P4K抑製劑可作為抗癌候選藥物之一

綜上所述,PI5P4K有助於癌細胞適應腫瘤環境中常見的營養不夠的能力。同時也表示,未來有望藉由PI5P4K抑製劑來抑制p53突變癌細胞的自噬作用,進而達到治療的效果。 然而,仍須要進一步研究分析PI5P4K的獨特作用與p53在腫瘤代謝中的關係。Emerling所帶領的實驗團隊目前專注於PI5P4K在p53缺陷型癌症中的作用,特別是三陰性乳腺癌,由於缺乏有效的標靶治療,這與預後不良有關。研發團隊表示,PI5P4K抑製劑可作為該癌症類型或其他自噬相關疾病的的研發候選藥物之一。

參考資料:

1.Mark R. L, et al. Molecular Cell, 2018; 70 (3): 531 DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.037

2.https://www.sbpdiscovery.org/press/study-offers-new-approach-to-starve-p53-deficient-tumors

Nana

作者

Nana

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