最近，一項對涵蓋26.6萬名女性的遺傳研究的分析表明，人類基因組中有32個新位點的變異似乎影響了乳腺癌的患病風險。該發現被認為首次將此類風險變異與多種乳腺癌亞型相關聯起來。文章作者來自美國約翰霍普金斯大學。這項新的研究於5月18日發表在《Nature Genetics》雜誌上，該研究利用了總部位於英國劍橋的乳腺癌協會聯合會收集的數據，這些數據來自過去15年中進行的100多次乳腺癌研究，其中大多數是歐洲血統的女性。
乳腺癌易感性變異通常在腫瘤亞型方面表現出異質性。為了確定新的基因座，我們進行了全基因組關聯研究，包括133,384例乳腺癌病例和113789例對照，以及18908例歐洲血統的BRCA1突變攜帶者（9414例患有乳腺癌），使用標準方法和新穎方法，通過雌激素受體，孕激素受體和人表皮生長因子受體2的狀態和腫瘤等級來解釋潛在的腫瘤異質性。我們確定了32個新的易感基因座（P <5.0×10 -8），其中15項顯示與至少一種腫瘤特徵相關的證據（錯誤發現率<0.05）。五個位點顯示關聯（P <0.05）在管腔和非管腔亞型之間的方向相反。
各個基因做之間都有不同的差異之處
在電子儀器分析中顯示，這五個基因座包含的細胞特異性增強子在正常腔和基底乳腺細胞之間有所不同。五個內在樣亞型之間的遺傳相關性介於0.35至0.80之間。由所有已知的易感基因座解釋的全基因組芯片遺傳力的比例對於管腔A型疾病為54.2％，對於三陰性疾病為37.6％。與管腔A類和三陰性病例相比，最高1％的分位數的多基因風險評分（包括330個變異）的比值比分別為5.63和3.02。這些發現提供了對乳腺癌亞型遺傳易感性的更好理解，並將為亞型特異性多基因風險評分的發展提供信息。
先前的遺傳研究僅分析了乳腺癌的總體風險，或者分析了相對簡單的亞型，如雌激素受體陽性與雌激素受體陰性的乳腺癌。長期以來，更全面地評估乳腺癌亞型的風險一直是癌症研究人員的目標，因為這些亞型（包括侵略性三陰性和BRCA1亞型）通常對患者的生命和健康構成的長期風險差異很大。
三種不同的多基因風險評分之間的關聯和測試數據集中的管腔A風險(圖源：Nature)
分析相異之處有益於預測女性乳癌的風險
約翰·霍普金斯大學彭博公共衛生學院Nilanjan Chatterjee博士表示，這項分析的發現增強了我們對區分亞型的生物學的理解，甚至可以提高我們預測女性乳腺癌風險的能力，即使在特定的乳腺癌亞型水平也是如此。他是該論文的通訊特聘教授。
在美國，每年有超過25萬名女性被診斷出患有乳腺癌，其中有40,000多人死於乳腺癌。在進行分析之前，研究人員已經在整個基因組中鑑定出170多種基因變異或其他DNA變異，這些變異似乎會提高（在某些情況下會降低）罹患這些癌症的風險。Chatterjee補充，這些變體中的每一種對乳腺癌風險的影響都不大，當一個人將它們結合使用時，可能會產生重大影響
研究人員試圖盡可能全面地識別這些危險因素，以便可以提前告知婦女罹患乳腺癌的可能機會，並且如果她們的風險似乎很高，可以更頻繁地篩查癌症。為此，新分析回顧了乳腺癌遺傳學研究中最大的一組數據。它還涉及新工具的應用，以將DNA變異體與特定的乳腺癌亞型相關聯，例如，由癌細胞表面上不同受體的存在，癌症“等級”（癌症的低/中/高指標）來定義腫瘤擴散的可能性以及這些因素的常見組合。總體而言，該分析確定了32種新的乳腺癌風險變異體。其中，還有15個變異體與一種或多種特定的乳腺癌亞型獨立相關。 15個中的七個與雌激素受體狀態有關，七個與腫瘤等級有關，四個與HER2受體狀態有關，另外兩個與孕激素受體狀態有關。
測試數據集中三個不同的多基因風險評分與三陰性風險之間的關聯。(圖源：Nature)
這些發現有助於擴大對乳腺癌基因結構的科學理解，並且原則上可以使腫瘤科醫生根據她們所擁有的變異體，計算出更準確的，可能具有亞型特異性的女性風險評分。該研究還可能導致有關導致癌症的潛在生物學途徑的新發現。科學家們可以通過探索每種風險相關的DNA變異（某些已知基因內的DNA變異，某些未知功能的DNA片段中的其他變異）如何影響細胞中的基因活性和信號網絡來跟踪新發現。
值得注意的是，新發現的五個亞型特異性風險變異中的五個與某些乳腺癌亞型的較高風險相關，而與其他乳腺癌亞型的風險較低相關。Chatterjee1表示，這些變異是特殊的，如果進行適當的隨訪，可能會導致對這些乳腺癌亞型生物學的重要認識。現在，他和他的同事希望在未來的分析中證實和擴展他們的發現，這些分析涵蓋更多，種族更多的乳腺癌患者。
參考資料：
Six-month follow-up appropriate for BI-RADS 3 findings on mammography
Genome study links DNA changes to the risks of specific breast cancer subtypes
African-American and white women share genes that increase breast cancer risk
