美研究發現:靶向脂肪酸合成途徑可有效抑制新冠病毒

美國南加州大學王榮福教授課題組在Nature Metabolism雜誌發表了重要科研論文,證實脂肪酸合成途徑是新冠病毒在宿主細胞內進行快速復制的關鍵性因素,並通過大量篩選,發現以Orlistat(奧利司他)為代表的脂肪酸合成抑製劑對新冠病毒及常見突變毒株具有廣譜抗病毒活性,同時在K18-hACE2小鼠模型中顯著提高病毒感染後的宿主生存率。

 

利用大規模RNA干擾文庫 (RNAi library) 篩選,在宿主細胞中逐一抑制代謝相關基因的表達,並檢測新冠病毒在其中的感染和復制能力。利用綠色熒光蛋白標記的新冠病毒株 (SARS-CoV-2-mNG) ,作者發現多個代謝相關基因可調控新冠病毒的感染或複制,其中FASN或ACACA的沉默對新冠病毒具有顯著的抑製作用。

ACACA基因編碼的乙酰輔酶A羧化酶1 (ACC1) 和FASN基因編碼的脂肪酸合成酶 (FAS) 同屬於脂肪酸合成過程的關鍵限速酶:ACC1 催化乙酰輔酶A生成丙二酰輔酶A,為脂肪酸的合成提供底物。

而FASN進一步將乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A縮合為棕櫚酸,後者是其他飽和脂肪酸或單不飽和脂肪酸的前體。文庫篩選之後,作者通過基因敲除技術進一步驗證了宿主FASN基因在調控新冠病毒複製中的關鍵作用。

 

FAS抑製劑能夠抑製目前流行突變病毒株

脂肪酸合成途徑是肥胖,腫瘤等疾病的重要治療靶點。多個靶向FAS的小分子抑製劑已經進入I/II 期臨床試驗,Orlistat更是經典的口服非處方藥物。文章系統性篩選了22個FAS小分子抑製劑,發現其中11個都具有抑制新冠病毒的潛能,並在體外細胞毒性實驗中顯示出安全性。

文章選擇了其中最具潛力的三個小分子做進一步研究,在包括人類肺部細胞的多個細胞系中驗證了其抗病毒功能,並發現這些抑製劑在細胞感染後或在高滴度病毒環境下依然具有保護宿主細胞的效能。

更重要的是,除了原發病毒株,FAS抑製劑對目前流行的突變病毒株依然具有相近的抑製作用。由於小分子抑製劑可以特異性靶向宿主蛋白,干擾新冠病毒在細胞內復制的關鍵過程,理論上新冠病毒更難通過突變產生對此療法的耐藥性。

FAS抑製劑的體外篩選。感染前 16 小時和感染期間,HEK293T-hACE2 細胞用 22 種脂肪酸代謝相關抑製劑進行預處理。

 

FAS 抑製劑可延長受感染小鼠的存活時間

通過新冠病毒敏感型K18-hACE2小鼠模型,發現Orlistat可以顯著提高病毒感染小鼠的生存率,並伴隨著較小的體重下降。同時,Orlistat處理組小鼠的肺部病毒含量和肺部組織病理指標均有顯著下降。除預防作用外,病毒感染後使用Orlistat也具有一定的治療效果。

TVB-2640也在動物實驗中對新冠病毒呈現出一定的抑製作用。 Orlistat作為已批准為肥胖治療的非處方藥物,主要通過抑制腸道脂肪酶來抑制人體對脂肪的吸收,同時抑制FAS的活性和細胞內脂肪酸合成。 TVB-2640目前正處於二期臨床試驗,用於治療多種腫瘤和非酒精性脂肪性肝炎,兩種候選藥物都具有良好的臨床安全性。

 

hACE2轉基因小鼠模型中SARS-CoV-2感染實驗設計的示意圖。Orlistat減少體重減輕並延長 SARS-CoV-2 感染後小鼠的存活時間。

 

脂肪酸是一大類含有一個羧基和不同長度的脂肪族碳氫鏈的化合物,是重要的能量分子,也是生物膜的構成單元。正鏈RNA病毒進入宿主細胞後會造成細胞內膜的重組,並在特化的雙層膜囊泡 (double-membrane vesicles) 結構中進行複制與轉錄。

因此抑制脂肪酸合成可以阻斷病毒在細胞內的複製過程。研究發現,FAS抑製劑可以抑制包括登革熱病毒 (Dengue virus), 寨卡病毒 (Zika viru) 和日本腦炎病毒 (Japanese encephalitis virus) 等多種類型的正鏈RNA病毒。

在非典病毒 (SARS-CoV-1) 和新冠病毒中都發現,S (spike) 蛋白的棕櫚酰化修飾 (palmitoylation) 對病毒與受體的結合是必須的。這些結果都意味著,抑制脂肪酸合成途徑有望成為一種廣譜的抗病毒方法。但此療法在臨床中是否能夠降低新冠感染者 的病毒負荷和重症轉化率,以及具體的療效和給藥方式等,有待後續的臨床實驗研究。

 

 

參考資料:

Pharmacological inhibition of fatty acid synthesis blocks SARS-CoV-2 replication

生物谷

SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses

 

生醫編輯群

作者

生醫編輯群 Liao

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