ltragenyx製藥公司與合作夥伴協和麒麟(Kyowa Kirin)近日聯合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批准Crysvita（burosumab）一個新的適應症，用於≥2歲兒科和成人患者，治療腫瘤性骨軟化症（tumor-induced osteomalacia，TIO），該病可導致低磷血症和骨軟化症。該適應症通過優先審查程序獲得批准。此前，Crysvita已被FDA批准，用於治療X-連鎖低磷血症（XLH）。
Crysvita是第一種直接靶向成纖維細胞生長因子23（FGF23）的重組全人單克隆IgG1抗體。值得一提的是，Crysvita是第一個被批准治療XLH患者的藥物，同時也是第一個被批准治療腫瘤無法定位或根治性切除的TIO患者的藥物。
TIO是一種罕見的疾病，其特徵是腫瘤的發展會導致骨骼變弱和軟化。與TIO相關的腫瘤會釋放一種肽激素樣物質——成纖維細胞生長因子23（FGF23），可降低磷酸鹽水平。 FGF23參與調節磷酸鹽水平，磷酸鹽是一種電解質，在維持骨骼、細胞產生能量和神經功能方面發揮重要作用。當體內磷酸鹽不足時，骨骼開始軟化和弱化，導致軟骨病（骨骼明顯軟化）。
FDA藥物評價和研究中心普通內分泌學部代理主任Theresa E.Kehoe醫學博士表示：“對TIO的治療重點是識別和清除導致疾病的腫瘤。然而，當這不可能的時候，Crysvita可以幫助增加血液中磷酸鹽的含量。作為FDA批准的第一種治療這種衰弱性疾病的療法，今天的行動是為那些無法發現或移除腫瘤的TIO患者尋找治療方案的重要一步。”
Crysvita（burosumab）作用機制（圖源：Ultragenyx）
TIO由典型的良性、生長緩慢的腫瘤引起，這些腫瘤產生過多的FGF23，FGF23參與磷酸鹽的再吸收。 TIO患者可能會出現嚴重的低磷血症（血液中磷酸鹽含量低）、骨軟化（骨骼軟化）、肌肉無力、疲勞、骨痛和骨折等症狀。如果病因腫瘤或病變可以切除，症狀會很快消失；但也存在無法切除或腫瘤切除後復發的情況。對於腫瘤或病變不能手術的患者，目前的治療方法包括口服磷酸鹽和/或維生素D替代物。這種治療方法的療效往往是有限的，因為它不能治療疾病的病因，且其益處必須與監測潛在的風險（如腎鈣質沉著症、高鈣尿症和甲狀旁腺功能亢進症）相平衡。據估計，美國有500-1000人患有TIO，約有一半的病例不能手術
Ultragenyx首席醫療官Camille L. Bedrosian醫學博士表示：“大約有一半的TIO患者無法手術切除腫瘤，這些患者沒有其他的治療選擇。FDA對Crysvita的批准，標誌著解決這些罕見腫瘤引起的嚴重低磷血症和骨軟化症的第一個治療方法。我們期待著將Crysvita帶給患有這種罕見、痛苦、致衰性TIO疾病的患者。”
Crysvita是一種FGF23阻斷抗體，由協和發酵麒麟發現，由協和發酵麒麟與Ultragenyx合作開發。 FGF23是一種“磷酸鹽尿性”激素，通過調節磷酸鹽排泄和腎臟內活性生物素D的生成來降低血清裡的磷酸鹽和活性維生素D水平。目前，Crysvita已被開髮用於治療與FGF-23相關的低血磷疾病，例如X連鎖低磷血症（XLH）和腫瘤性骨軟化症（TIO）/表皮痣綜合徵（ENS）。
圖源：Ultragenyx
FGF-23相關的低磷性佝僂病和骨軟化症中的磷酸鹽消耗是由FGF-23水平和活性過高所引起的。 Crysvita可靶向結合併抑制FGF-23的生物活性活性。通過阻斷患者體內過多的FGF-23，Crysvita可增加腎臟對磷酸鹽的再吸收、增加活性維生素D的產生，從而也增強腸道對磷酸鹽和鈣的吸收。因此，低磷血症和骨礦化缺陷可以得到改善。
此次TIO適應症批准，基於2項單臂II期研究的數據，其中一項是Ultragenyx在美國開展的、涉及14例成人患者的144週研究，另一項是協和麒麟在日本和韓國開展的、涉及13例成人患者的88週研究。在這兩項研究中，Crysvita與血清磷和血清1,25-二羥維生素D水平的升高有相關。磷酸鹽水平的增加導致骨軟化症、活動性和活力的改善。骨掃描也顯示在Crysvita治療期間癒合的骨折增加、新骨折減少。在研究期間，不良事件通常反映患者的內在疾病，沒有嚴重的治療相關不良事件。
參考資料：
生物谷 、 FDA Approves First Therapy for Rare Disease that Causes Low Phosphate Blood Levels, Bone Softening
