國外研究,阻斷細胞膽固醇的儲存有望抑制胰腺癌進展

胰腺導管腺癌(PDAC)的預後不良,需要新的療法。代謝改變是一種癌症易感性,並且已顯示出幾種代謝途徑可促進PDAC。但是,膽固醇代謝的變化及其在PDAC進程中的作用仍然未知。

 

研究者顯示,想佐證為何與多種癌細胞一樣,胰腺癌細胞會製造大量的膽固醇,膽固醇是細胞膜中的一種必要的組分,但研究者意外發現,胰腺癌細胞或許會製造出遠比支持其生長需要更多的膽固醇,這是不尋常的,因為膽固醇通路是機體代謝中最常見的一種調節性通路。

 

 

大部分細胞都會製造其所需要量的膽固醇

大部分細胞會製造出其所需要量的膽固醇,一旦膽固醇足夠使用,細胞就會快速關閉膽固醇的合成通路,但本文中研究者發現,癌細胞會將其所製造的大部分膽固醇轉化為一種能在細胞中儲存的形式,這樣一來,游離的膽固醇並不會積累,而合成通路卻會不斷產生游離的膽固醇。

胰腺癌中的癌細胞似乎會依靠這種過度活躍的膽固醇合成來不斷進展,研究者認為,這或許是因為其能利用相同的通路來產生其它分子,得益於一種名為SOAT1(甾醇O -酰基轉移酶1,sterol O-acyltransferase 1)的酶類的幫助,癌細胞就能夠維持其通路的運行並維持日常的供給,SOAT1能將游離的膽固醇轉化為可儲存的形式,而胰腺癌細胞中就富含這種酶類。

 

SOAT1表達在PDAC進展過程中增加(圖源:JEM)

 

除酶類SOAT1能抑制癌細胞轉換並儲存膽固醇

當研究人員通過遺傳修飾的方式剔除酶類SOAT1後,他們發現,這種操作就能抑制癌細胞轉換並儲存膽固醇,同時癌細胞也會停止增殖,在動物實驗中研究者發現,去除SOAT1酶或能讓腫瘤生長停滯。

更重要的是,研究者發現,去除SOAT1僅會影響擁有兩個p53拷貝突變的細胞,這種遺傳改變或會促進癌症進展,而且這在病人機體的腫瘤中非常常見。

 

結論

最後研究者Oni表示,在沒有這種酶類的情況下,正常的胰腺細胞也能夠正常發揮作用,這就使得SOAT1能夠成為一種有潛力的治療性靶點,研究者希望後期能夠開發出一種新型藥物來選擇性地阻斷SOAT1酶類的功能,從而在不影響正常細胞健康的情況來殺滅癌細胞。

 

參考資料:

SOAT1 promotes mevalonate pathway dependency in pancreatic cancer

Len Wu

作者

Len Wu

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