癌症完全治癒不是夢 最新研究發現新一代CAR-T抗癌效果增四倍

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CAR-T領域迎來一項重量級新突破!日本山口大學免疫學系的玉田耕治教授(Koji Tamada)成功開發出新一代的CAR-T。透過老鼠實驗,全新一代的CAR-T治療實體腫瘤的效果是目前常規CAR-T的至少4倍,與常規CAR-T相比,新一代CAR-T也能將實體腫瘤完全消除並解決治療後容易復發的問題,在新一代CAR-T消除實體腫瘤100天後,即使再次接踵癌細胞,也無法長出腫瘤。此發現已發表在《自然生物技術》雜誌上。

新一代CAR-T不只單純殺死癌細胞   進化成可招集機體免疫細胞共同作戰對抗腫瘤

CAR-T英文全名為為Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy ,嵌合性抗原受體T細胞免疫療法,是近年來被廣泛運用在臨床上的細胞療法。其治療方式為,醫護人員會取出患者自己的T細胞並進行改造,加上某種癌細胞表面的特定抗原所能辨識的抗原受體,再將其輸回體內,賦予免疫T細胞具有追蹤特定種類癌細胞的能力,可以精準的攻擊滅殺腫瘤細胞。新一代的CAR-T改變從單純殺死癌細胞,轉變為可以搭載免疫調節分子招集機體免疫細胞共同作戰。

根據先前的研究顯示出,淋巴組織中的網狀成纖維細胞可以分泌趨化因子IL7及CCR19,其中CCR19可以募集外圍T細胞及樹突細胞進入淋巴組織,而IL7在促進T細胞增殖同時可以維持T細胞的穩定。

玉田教授所開發的全新一代CAR-T其實就是將常規CAR-T進行改造,使常規CAT-T可以表達IL7和CCR19兩種趨化因子。因此,新一代CAR-T也被命名為7×19CAR-T。 若可以讓CAR-T表達IL7和CCR19,那麼進入實體腫瘤中的新一代CAR-T就可以模仿淋巴組織中的網狀成纖維細胞,招集其他部位的免疫細胞進入腫瘤組織,共同對抗實體腫瘤。

新一代CAR-T細胞的抗實體瘤效果是常規CAR-T的至少4倍

在體外實驗中,玉田教授發現,表達IL7和CCR19的新一代CAR-T,增殖能力是普通CAR-T的兩倍,而募集免疫細胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。同時,IL7受體抑製劑可以完全消除新一代CAR-T被增強的增殖能力,而CCR19受體抑製劑同樣也可以完全消除新一代CAR-T的募集免疫細胞的能力。這些實驗表明,新一代CAR-T的增殖能力以及募集免疫細胞的能力的確是由IL7和CCR19賦予的。

玉田教授同時測試新一代CAR-T在體內的抗腫瘤活性。首先是將肥大細胞瘤小鼠樣本,適量使用環磷酰胺預處理後,分別接受常規CAR-T及新一代CAR-T治療。結果發現,常規CAR-T只能稍微改善肥大細胞瘤小鼠的生存,而新一代CAR-T可以使所有實驗小鼠的腫瘤完全消除,同時在140天的觀察期內沒有復發。有趣的是,玉田教授還證明了,單次注射1×10^6個新一代CAR-T細胞,引發的抗腫瘤效果比注射4×10^6個常規CAR-T細胞還要好。也就是說,新一代CAR-T細胞的抗實體瘤效果是常規CAR-T的至少4倍。

IL7和CCR19的同時表達是新一代CAR-T起效的重要關鍵  可預防癌症復發

之後,Tamada教授還在肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型中進行了實驗。發現,雖然常規CAR-T對於肺腺癌基本無效,對於胰腺癌完全無效;但新一代CAR-T在肺腺癌小鼠體內同樣實現了腫瘤組織的完全消除,並對胰腺癌小鼠體內的腫瘤實現了長期抑制,顯著延長了小鼠的生存期。

同時,為了確定同時表達IL7和CCL19對於新一代CAR-T的必要性。 玉田教授分別建立了只表達IL7的CAR-T以及只表達CCR19的CAR-T,兩組分別進行實驗。結果發現,無論是7CAR-T還是19CAR-T,甚至二者1:1混合,效果都僅和普通CAR-T相當。這也意味著,IL7和CCR19的同時表達是新一代CAR-T起效的重要關鍵。此外,通過活體小鼠成像以及組織活檢,玉田教授發現,新一代CAR-T在注射後可以全部進入實體瘤內,並誘導大量體內本身的T細胞以及樹突細胞進入實體瘤組織,共同發揮抗癌作用。

最後,玉田教授還發現,接受新一代CAR-T治療的小鼠,其體內產生了大量的癌症記憶T細胞,可以有效預防癌症復發,即使使用新一代CAR-T100天後,再次接種癌細胞,也無法在小鼠體內形成腫瘤。

配合臨床實驗合作  癌友新希望

玉田教授成功的開發了新一代CAR-T,可有效對抗實體瘤。同時,此研究也意味著,適當的結合CAR和免疫調節因子如IL17以及CCR19等,可以有效增強CAR-T以及機體本身T細胞的抗實體瘤活性。目前,玉田教授的團隊正在和Noiruimyun Biotech公司洽談臨床合作。

参考资料:

https://www.nature.com/articles/nbt.4086#auth-6

Nana

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Nana

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