CAR-T領域迎來一項重量級新突破！日本山口大學免疫學系的玉田耕治教授(Koji Tamada)成功開發出新一代的CAR-T。透過老鼠實驗，全新一代的CAR-T治療實體腫瘤的效果是目前常規CAR-T的至少4倍，與常規CAR-T相比，新一代CAR-T也能將實體腫瘤完全消除並解決治療後容易復發的問題，在新一代CAR-T消除實體腫瘤100天後，即使再次接踵癌細胞，也無法長出腫瘤。此發現已發表在《自然生物技術》雜誌上。
新一代CAR-T不只單純殺死癌細胞 進化成可招集機體免疫細胞共同作戰對抗腫瘤
CAR-T英文全名為為Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy ，嵌合性抗原受體T細胞免疫療法，是近年來被廣泛運用在臨床上的細胞療法。其治療方式為，醫護人員會取出患者自己的T細胞並進行改造，加上某種癌細胞表面的特定抗原所能辨識的抗原受體，再將其輸回體內，賦予免疫T細胞具有追蹤特定種類癌細胞的能力，可以精準的攻擊滅殺腫瘤細胞。新一代的CAR-T改變從單純殺死癌細胞，轉變為可以搭載免疫調節分子招集機體免疫細胞共同作戰。
根據先前的研究顯示出，淋巴組織中的網狀成纖維細胞可以分泌趨化因子IL7及CCR19，其中CCR19可以募集外圍T細胞及樹突細胞進入淋巴組織，而IL7在促進T細胞增殖同時可以維持T細胞的穩定。
玉田教授所開發的全新一代CAR-T其實就是將常規CAR-T進行改造，使常規CAT-T可以表達IL7和CCR19兩種趨化因子。因此，新一代CAR-T也被命名為7×19CAR-T。 若可以讓CAR-T表達IL7和CCR19，那麼進入實體腫瘤中的新一代CAR-T就可以模仿淋巴組織中的網狀成纖維細胞，招集其他部位的免疫細胞進入腫瘤組織，共同對抗實體腫瘤。
新一代CAR-T細胞的抗實體瘤效果是常規CAR-T的至少4倍
在體外實驗中，玉田教授發現，表達IL7和CCR19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的兩倍，而募集免疫細胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。同時，IL7受體抑製劑可以完全消除新一代CAR-T被增強的增殖能力，而CCR19受體抑製劑同樣也可以完全消除新一代CAR-T的募集免疫細胞的能力。這些實驗表明，新一代CAR-T的增殖能力以及募集免疫細胞的能力的確是由IL7和CCR19賦予的。
玉田教授同時測試新一代CAR-T在體內的抗腫瘤活性。首先是將肥大細胞瘤小鼠樣本，適量使用環磷酰胺預處理後，分別接受常規CAR-T及新一代CAR-T治療。結果發現，常規CAR-T只能稍微改善肥大細胞瘤小鼠的生存，而新一代CAR-T可以使所有實驗小鼠的腫瘤完全消除，同時在140天的觀察期內沒有復發。有趣的是，玉田教授還證明了，單次注射1×10^6個新一代CAR-T細胞，引發的抗腫瘤效果比注射4×10^6個常規CAR-T細胞還要好。也就是說，新一代CAR-T細胞的抗實體瘤效果是常規CAR-T的至少4倍。
IL7和CCR19的同時表達是新一代CAR-T起效的重要關鍵 可預防癌症復發
之後，Tamada教授還在肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型中進行了實驗。發現，雖然常規CAR-T對於肺腺癌基本無效，對於胰腺癌完全無效；但新一代CAR-T在肺腺癌小鼠體內同樣實現了腫瘤組織的完全消除，並對胰腺癌小鼠體內的腫瘤實現了長期抑制，顯著延長了小鼠的生存期。
同時，為了確定同時表達IL7和CCL19對於新一代CAR-T的必要性。 玉田教授分別建立了只表達IL7的CAR-T以及只表達CCR19的CAR-T，兩組分別進行實驗。結果發現，無論是7CAR-T還是19CAR-T，甚至二者1：1混合，效果都僅和普通CAR-T相當。這也意味著，IL7和CCR19的同時表達是新一代CAR-T起效的重要關鍵。此外，通過活體小鼠成像以及組織活檢，玉田教授發現，新一代CAR-T在注射後可以全部進入實體瘤內，並誘導大量體內本身的T細胞以及樹突細胞進入實體瘤組織，共同發揮抗癌作用。
最後，玉田教授還發現，接受新一代CAR-T治療的小鼠，其體內產生了大量的癌症記憶T細胞，可以有效預防癌症復發，即使使用新一代CAR-T100天後，再次接種癌細胞，也無法在小鼠體內形成腫瘤。
配合臨床實驗合作 癌友新希望
玉田教授成功的開發了新一代CAR-T，可有效對抗實體瘤。同時，此研究也意味著，適當的結合CAR和免疫調節因子如IL17以及CCR19等，可以有效增強CAR-T以及機體本身T細胞的抗實體瘤活性。目前，玉田教授的團隊正在和Noiruimyun Biotech公司洽談臨床合作。
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