Cell Rep:新型的癌症研究靶点可望被發現

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近日,一項刊登在國際雜誌《Cell Reports》上的研究報告中,來自普渡大學等機構的科學家們通過研究發現了能夠使得幹細胞增強子處於活性、啟動或抑制狀態的表觀遺傳學過程,尤其是研究者鑑別出了一種蛋白-蛋白相互作用,其或能阻斷上述狀態的正常形成。

研究者表示,OCT4蛋白會干擾一系列事件,而這些事件會在細胞分化時關閉細胞的「幹細胞特性」,從而使得細胞不再能夠進行複製,移除這些干擾就會阻斷癌細胞不斷增殖;癌症往往難以清除,因為它會維持幹細胞特性來促進其繼續繁殖。如今科學家們已經知道,只有一部分癌細胞在視黃酸的治療下才能夠發生最終分化,而研究人員能利用胚胎癌細胞來作為一種模型研究耐藥癌細胞的特性。

在此之前,研究人員發現:隨著正常胚胎幹細胞不斷分化,將透過DNA甲基化的方式,利用表觀遺傳學沉默增強子控制元件來抑制幹細胞特性基因(stemness genes),名為Lsd1的特殊酶類能夠幫助協助DNA的甲基化修飾;但這些幹細胞特性基因在某些癌變細胞中並不會被完全抑制,其會進行部分分化。

癌症幹細胞更頑強的原因

研究者Gowher指出,如果分化正常的幹細胞,其就會沉默多能性基因增強子,但這些細胞並沒有這樣做,他們會讓增強副程式部分開啟,研究者指出,這些細胞處於中間狀態,而並非最終的分化狀態。

研究者表示,啟動增強子非常容易被啟動,從而導致細胞的重新增殖,這或許就是為何癌症幹細胞會對分化療法產生抗藥性的原因了。研究者在某些癌症中發現增強子或許會以啟動狀態存在,這或許有望幫助癌症幹細胞生存或增殖,而這就是一種癌細胞的生存機制。研究者Gowher說道,Lsd1的活性或許會被細胞中幹細胞轉錄因數OCT4所抑制。

研究的下一步

正因為OCT4的異常存在,細胞就無法完全發生分化,如果抑制了OCT4-Lsd1之間的相互作用,或靶向作用OCT4發生降解,或許就會促進細胞發生分化,這或許就能作為開發新型癌症療法的一個潛在靶點。下一步研究人員計畫通過更為深入的研究來確定OCT4-Lsd1之間相互作用的分子機制,同時鑑別可能抑止Lsd1活性的其它轉錄因數。

原始出處:

Lama AlAbdi, Debapriya Saha, Ming He, et al. Oct4-Mediated Inhibition of Lsd1 Activity Promotes the Active and Primed State of Pluripotency Enhancers. Cell Reports (2019) doi:10.1016/j.celrep.2019.11.040

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