研究以新藥恢復變異蛋白 拯救基因組守衛者對抗癌症

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一種稱作p53 的蛋白,由於會發出殺死破壞DNA細胞的警告,並且防止其癌變,因此被稱為「基因守衛者」。由於又大又軟,以標準影像工具很難跟蹤這個分子變形者。因此加州大學聖地牙哥分校運算生物學家Amaro轉而利用超級電腦。她插入p53片段的新X光快照,加強程序,從而在百萬分之一秒層面製作出該蛋白160萬個原子中每個原子顫動的影像。Amaro不只對健康p53的行為感興趣:她希望了解p53基因突變可能會導致的效應。

 

在數十個模擬中,她和同事追蹤了普通p53突變如何使這個原本已經軟踏踏的蛋白變得更加不穩定,他們使其扭曲並阻止其與DNA結合。另外一些模擬還顯示他們可能與一種潛在藥物合作有時,該突變蛋白核心會形成一個小裂縫。當Amaro在模型中加入虛擬的藥物分子之後,藥物會停留在裂縫中,從而讓p53變得足夠穩定,恢覆正常功能。研究人員激動的表示:「癌症生物學長久以來都夢想著一個找到可以恢覆p53活性的小分子藥物。」

美國每年有近170萬人被診斷出癌症,其中百分之五十的人存在不同程度的p53基因突變,顯示這個常規蛋白在預防癌症中的重要性。也是藥廠高度關注的目標。但目前開發的數十個p53藥物中,大多數藥物只是在設法提高健康p53的水準。儘管這一領域的研究已經進行了數十年,但尚未有任何藥物進入市場。

Amaro的工作展示了一些科學實驗室和小公司利用新途徑秒準p53所取得的進展:在p53生病後拯救它。他們正在尋找能夠與p53結合以及支撐變異p53蛋白的藥物,從而使其恢覆形狀與功能,完成常規任務。其中一種藥物已經通過初期人體安全試驗,現在一項更加先進的臨床試驗正在歐洲進行。其他的潛在藥物正在接近人體臨床試驗。如果臨床上取得任何成功,它們將能顯著改變癌癥治療的面貌,此外還包括其他錯誤折疊蛋白類疾病,甚至是阿茲海默症

雖然恢復 p53 並不容易,但相關研究的回饋相當可觀,因為它它不僅能夠戰略性地治療多種癌癥,而且只需要一些藥物種類就足夠了,特別是將其與誘導腫瘤細胞損傷並促使p53做出回應的化療藥物結合使用時。P53變異傾向於出現在該蛋白的核心,而該位點可決定蛋白與DNA結合並對其形狀有著重要的影響。能夠恢覆p53活性的藥物不僅能對該蛋白的其中一種突變起作用,而是應對很多種基因突變。

對p53在鎮壓腫瘤方面神秘力量的了解從1979年p53蛋白被發現之後開始,就已經展示p53在鎮壓腫瘤方面的力量。最初,它被認為是一種腫瘤,能夠在一定條件下讓一個細胞癌化。大約10年後,它被確認為可以與DNA相結合,並打開旨在治療細胞損傷的其他基因表達。如果能夠與p53互動的其他細胞分子較多,損害就比較廣泛,它會觸動p53發出讓細胞自殺的信號。

目前已知這種蛋白可以控制且與數十種基因和蛋白互動,它有助於調節細胞生長和複製的分子活動週期。因為它的重要性因此,p53 在細胞中受到嚴格控制。因為另一個蛋白MDM2會糾纏到p53分子上並摧毀它們,並控制其數量。

不過這種控制機制可能會因為多種原因而失效。當p53 發生突變時,MDM2就不能再攻擊它。因此,失效的p53蛋白會在未受控的狀態下在細胞中積累,並讓剩余的健康蛋白繼續工作。如果沒有這些「基因守衛者」的巡視,癌症前期細胞就會存活並繁殖,最終變成完全惡性的腫瘤。

大多數瞄準 p53的抗癌嘗試均設法提高該蛋白水平。其中常見的方法是阻止MDM2及其親屬MDMX降低p53的水平。其希望是這樣做會讓一些尚未基因突變的p53存活時間更長,從而殺死有害細胞。目前 Amaro和其他研究人員瞄準問題核心的變異p53。上世紀 90年代,癌症細胞試管實驗顯示一些藥物能恢復變異 p53的正常功能,但它們並不能持續作用。結果表明,一種叫作CP-31398 不是直接恢復 p 53,而是透過擾亂細胞的 DNA 殺死它們。

1998年,研究人員對美國國家癌症研究所的2000種系列藥物進行了檢測,發現其中兩種藥物能夠恢復p53的活性,殺死癌細胞。其中一種叫作MIRA-I,結果但它雖然能殺死癌細胞,可是也在實驗小鼠體內存在毒性。另一種叫作PRIMA-1的藥物能夠分解為另一種叫作MQ的化合物。三年前,Amaro及其同事報告指出,電腦模型結果顯示MQ被連接在突變p53核心內部形成的囊內。而這種藥物能夠支撐p53蛋白恢覆形狀,並拯救其功能。

雖然目前還不確定這是否為一種穩定 p53 的策略,但它一旦成功,將會遠遠超過其他基因靶向療法,對癌症治療的影響將相當可觀,每年造福數百萬名癌症患者。未來某一天,它可能會向具有類似癌症跡象的人提供挽救p53的藥物,使他們的細胞守衛者發現癌癥跡象,並在其開始之前將其掃除。

資料來源
This protein is mutated in half of all cancers. New drugs aim to fix it before it’s too late

生醫編輯 江盛之

作者

生醫編輯 江盛之

擅長觀察生技及醫療時事,並關心國際間最新醫療科技動態與發展,運用淺顯易懂的說明方式,讓讀者快速閱讀並理解。

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