Nature社論:義大利封城變封國 武漢肺炎為何傳播如此快速?

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新冠肺炎(武漢肺炎)疫情擴及歐美,至今(3/13)義大利的疫情已超越南韓,成為全球疫情第二嚴重區域,國內確診人數達到15113人。當地已進入緊急狀態,政府宣告「封國」,所有婚喪喜慶與體育賽事全部停辦。醫療體系之混亂更不在話下。

WHO譚德塞表示,當前新冠肺炎在全球100多個國家地區蔓延,病例數超過10萬,說明新冠肺炎已「大流行」。新冠病毒從爆發以來僅兩月,傳染人數超越SARS,新冠病毒傳播速度為何如此之快,Nature近日發表社論對比作出解答[1]。而本篇文章會告訴你,綜合近期發表的各項研究,研究人員找到了哪些能夠使新冠病毒比SARS病毒更具傳染性的微觀特徵,它們又是否能夠作為新藥開發的靶點?

疫情與熱點

世界範圍內感染冠狀病毒患者已超過10萬,研究人員正爭相瞭解是什麼使它如此容易傳播。一些基因和結構分析已經確定,病毒的表面存在一種關鍵蛋白質,可能正是其用如此容易感染人類細胞的原因。而其他研究團隊正通過研究新冠病毒進入人體組織的所借助的細胞膜受體,例如ACE2受體來分析新冠病毒的易感原因。細胞受體和病毒蛋白都為藥物阻斷病原體提供了潛在的靶點,但是現在確定哪一個靶點更有潛質還太早。

華盛頓大學結構病毒學家David Veesler表示瞭解病毒的傳播是遏制病毒和預防其進一步爆發的關鍵。他們研究團隊之前在預印本雜誌BioRxiv上發佈了他的團隊關於病毒蛋白的發現,新冠病毒比SARS病毒更容易傳播,並且感染的人數是感染SARS的人數的十倍以上[2]。

新冠肺炎病毒與SARS病毒有何不同?

相較過去我們認識的冠狀病毒,新冠病毒到底有何不同,以至於其感染能力如此之高?多項研究顯示其與SARS病毒的同源性,都是通過一種與細胞膜結合的棘突蛋白來感染細胞,而這一過程由特定的細胞酶啟動。但是針對新冠病毒的基因組分析表明,它的棘突蛋白與其他類似冠狀病毒的不同,其上擁有一個宿主細胞酶啟動的位點,而這個細胞酶正是宿主細胞的弗林蛋白酶。

來自武漢華中科技大學的結構生物學家李華認為這可以解釋新冠病毒易感並且導致炎症風暴的原因,弗林蛋白存在於包括肺部、肝臟和小腸在內的人體眾多組織中,這意味著新冠病毒可以攻擊人體多個器官。其於2月23日發佈在預印本雜誌ChinaXiv上的一項病毒基因分析表明,SARS和其他與新冠病毒同屬的冠狀病毒沒有弗林蛋白酶的啟動位點[3]。

康奈爾大學的病毒學家Gary Whittaker表示,弗林蛋白酶啟動位元點使得新冠病毒在進入細胞時表現得與SARS病毒非常不同,這可能會影響病毒的穩定性,進而影響病毒的傳播。他的團隊於bioRxiv發表了另一篇關於冠狀病毒棘突蛋白的結構分析[4]。

其餘的研究團隊也確定了弗林蛋白啟動位元點可能使病毒在人類之間快速傳播[5]。他們指出嚴重流感病毒中也存在這種啟動位點。這些病毒同樣容易發生人人傳播,而這種病毒的啟動位元點是在一種叫做血凝蛋白的蛋白質上,而並不是棘突蛋白上。

爭議

但依舊有一些研究人員對宿主弗林蛋白在説明冠狀病毒傳播方面的作用持謹慎態度。「這個位點是否真的如此重要還不確定,」德克薩斯大學奧斯丁分校的結構生物學家Jason Mclellan說,他於2月20日在《Science》上發表了一份關於冠狀病毒結構分析的研究[6]。

而芝加哥伊利諾大學病毒學家Li jun rong認為目前有記錄的最為致命的流感病毒,也就是1918年西班牙流感大流行的病毒,甚至沒有弗林蛋白啟動點。

同樣是弗林蛋白啟動位元點,新冠病毒和嚴重流感病毒是否應該放一起比較,一些科學家持也表示懷疑。澳大利亞悉尼新南威爾士大學病毒學家Peter White認為流感病毒表面的血凝蛋白與新冠病毒中的棘突蛋白並不相似。

儘管發表了關於弗林蛋白啟動位點的研究,Whittaker依舊也保持著謹慎的立場,他認為需要進一步的細胞或動物模型研究來測試啟動位元點的功能,目前他的團隊正在試驗通過移除或修改編碼弗林蛋白的位元點來看是否會影響棘突蛋白的功能。

而李華的團隊也在研究能夠阻止弗林蛋白的化合物,這些分子可以作為可能的治療手段被研究。但由於武漢已經封城,而他是目前唯一能夠進入他的團隊實驗室的成員,他的團隊進展遲緩。

McLellan的研究團隊發現了新冠病毒易感的另一個原因。他們的實驗表明,棘突蛋白與人體細胞上的ACE 2受體的結合比SARS病毒中的棘突蛋白至少緊密10倍。Veesler的團隊也發現了這一點,這表明該受體是疫苗或者藥物治療的另一個潛在靶點。比如開發一種受體的抑制劑藥物可能會使冠狀病毒更難進入細胞。同時,最近發表於Cell上的研究也從另一個方面尋找新冠病毒的潛在藥物,Markus Hoffmann的研究團隊發現蛋白酶抑制劑「甲磺酸卡莫司」,可以顯著抑制新冠病毒進入細胞的過程[7]。

參考文獻:

[1]doi: 10.1038/d41586-020-00660-x

[2]Walls, A. C. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956581 (2020).

[3]Li, H. et al. Preprint at ChinaXiv http://chinaxiv.org/abs/202002.00062 (2020).

[4]Jaimes, J. A., André, N. M., Millet, J. K. & Whittaker, G. R. Preprint at bioRxiv               https://doi.org/10.1101/2020.02.10.942185 (2020).

[5]Coutard, B. et al. Antiviral Res. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104742 (2020).

[6]Wrapp, D. et al. Science https://doi.org/10.1126/science.abb2507 (2020).

[7]Markus Hoffmann et al., (2020), Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052

生醫編輯群

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