Nano Letter:細胞納米海綿抑制SARS-CoV-2感染性

我們報告細胞納米海綿作為SARS-CoV-2病毒的有效醫學對策。兩種類型的細胞納米海綿由源自人類肺上皮II型細胞或人類巨噬細胞的質膜製成。這些納米海綿顯示出SARS-CoV-2進入細胞所需的相同的蛋白受體(已鑑定和未鑑定)。結果表明,與納米海綿一起溫育後,SARS-CoV-2被中和並且不能感染細胞。至關重要的是,納米海綿平台與病毒突變以及潛在的病毒物種無關。只要病毒的靶標仍然是已鑑定的宿主細胞,納米海綿將能夠中和病毒。

 

嚴重的急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2(SARS-CoV-2)的出現引起了冠狀病毒病(COVID-19)的爆發,大流行已演變成嚴重的全球性公共衛生危機。Remdesivir是目前用於COVID-19治療的最先進的抗病毒藥物,在美國已獲得重症患者的緊急使用授權,但其死亡率益處尚未得到證實。

對COVID-19臨床表現的早期了解是嚴重的病毒性肺炎。新興數據清楚地表明,SARS-CoV-2通過下游免疫學作用直接或間接對其他器官系統造成重大損害。高達75%的COVID-19患者表現出一定程度的腎臟受累,其中很大一部分患者發展為急性腎損傷。急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)是COVID-19的常見和致命表現,與長時間插管和高死亡率相關。

 

一種新的藥物開發方法是將注意力放在受影響的宿主細胞上,而不是靶向病原體。受SARS-CoV-2的傳染性依賴於其與靶細胞上已知或未知蛋白受體結合的事實啟發,我們創建了細胞納米海綿,作為冠狀病毒的醫學對策。這些納米海綿由人類細胞衍生的膜製成,這些膜源自SARS-CoV-2自然靶向的細胞(圖1)。

SARS-CoV-2使用血管緊張素轉換酶2(ACE2)和CD147在宿主細胞(例如人肺泡上皮II型細胞)上表達作為細胞進入的受體。人類巨噬細胞均表達CD147,並且據報導在人類感染中通過趨化因子和吞噬信號通路與病毒靶向細胞頻繁相互作用而在感染中起重要作用。

 

在實驗室實驗中,肺海綿和免疫細胞類型的納米海綿都導致SARS-CoV-2病毒以劑量依賴的方式失去近90%的“病毒感染性。(圖源:David Baillot/University of California San Diego)

 

製作和測試COVID-19納米海綿

每一個COVID-19納米海綿–比人類頭髮的寬度小1000倍,由從肺上皮II型細胞或巨噬細胞中提取的細胞膜包裹聚合物核心組成。這些覆蓋在海綿上的膜含有與它們所模擬的細胞相同的蛋白受體,包括了SARS-CoV-2用來進入體內細胞的任何受體。

研究人員準備了幾種不同濃度的納米海綿溶液來測試新型冠狀病毒。為了測試納米海綿阻斷SARS-CoV-2感染的能力,聖地亞哥大學的研究人員求助於波士頓大學國家新興傳染病實驗室(NEIDL)的團隊進行獨立測試。

在這個BSL-4實驗室下,由波士頓大學醫學院微生物學副教授Anthony Griffiths領導的研究人員測試了每種濃度的各種納米海綿降低其傳染性的能力。 SARS-CoV-2活病毒–在其他COVID-19治療和疫苗研究中正在測試的相同菌株。

當濃度為每毫升5毫克時,包裹在肺細胞膜上的海綿抑制了93%的SARS-CoV-2病毒的傳染性。巨噬細胞覆蓋的海綿抑制了88%的SARS-CoV-2病毒感染性。病毒感染性是指病毒進入宿主細胞並利用其資源複製和產生額外的感染性病毒顆粒的能力。

在接下來的幾個月中,加州大學聖地亞哥分校的研究人員和合作者將評估納米海綿在動物模型中的功效。加州大學聖地亞哥分校的研究小組已經顯示了小鼠呼吸道和肺部的短期安全性。這些COVID-19納米海綿是否以及何時在人體中進行測試取決於多種因素,但研究人員正在盡可能快地行動。研究人員還期望這些納米海綿將對抗任何新的冠狀病毒甚至其他呼吸道病毒,包括可能引發下一次呼吸道大流行的任何病毒。

 

模仿肺上皮細胞和免疫細胞

由於新型冠狀病毒經常感染肺上皮細胞,這是COVID-19感染的第一步,因此Zhang和他的同事認為,有必要在肺上皮細胞外膜的片段中掩蓋納米顆粒,看看這種病毒是否可以被欺騙而不是肺細胞閂鎖在它上面。

巨噬細胞是一種白細胞,在炎症中起重要作用,在COVID-19疾病期間,它在肺中也非常活躍,所以張和同事創造了另一種覆蓋在巨噬細胞膜中的納米海綿。研究小組計劃研究巨噬細胞海綿是否也有能力平息COVID-19患者的細胞因子風暴。

Zhang警告說,COVID-19納米海綿平台在科學家們知道這將是一種安全有效的人類病毒療法之前,已經對它進行了重大測試。但如果海​​​​綿達到臨床試驗階段,則有多種潛在的治療方法,包括通過插管患者(如哮喘患者)通過吸入器或靜脈內直接遞送到肺中,特別是用於治療細胞因子風暴的並發症。

 

細胞納米海綿抑制SARS-CoV-2感染性的示意圖。(圖源:DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c02278)

 

納米海綿的增長勢頭

Zhang在聖地亞哥加州大學的實驗室創建了十年前的第一個膜隱蔽的納米粒子。這些納米海綿中的第一個被紅細胞膜碎片掩蓋。這些納米海綿正在開發中,以治療細菌性肺炎,並已由Cellics Therapeutics(由Zhang共同創立的聖地亞哥創業公司)進行了臨床前測試的所有階段。

該公司目前正在向其新的候選藥物(FDA)提交研究性新藥(IND)申請:紅細胞納米海綿,用於治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎。該公司估計,臨床試驗的首批患者將在明年接受治療。

加州大學聖地亞哥分校的研究人員還表明,納米海綿可以將藥物輸送到傷口部位。吸收引起敗血症的細菌毒素;並攔截HIV才能感染人類T 細胞。

這些納米海綿的基本結構是相同的:可生物降解的,經FDA批准的聚合物核心被塗在特定類型的細胞膜中,因此它可能被偽裝成紅細胞,免疫T細胞或血小板細胞。偽裝可以防止免疫系統發現和攻擊作為危險入侵者的粒子。

Zhang表示,我認為細胞膜碎片是有效成分。這是研究藥物開發的另一種方式。對於COVID-19,我希望其他團隊能夠盡快提出安全有效的療法和疫苗。與此同時,我們正在努力和計劃,彷彿全世界都在指望我們。

 

參考資料:

Cellular Nanosponges Inhibit SARS-CoV-2 Infectivity

Nanosponges could intercept SARS-CoV-2 coronavirus infectio

俊逵

作者

俊逵

曾任職於醫院機構,主要探討癌症藥物治療相關。想用文字為大家帶來最新的生醫訊息

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