CMGH研究:ProAgio藥物可望預防乳腺癌及胰腺癌

纖維化腫瘤基質在促進三陰性乳腺癌(TNBC)進展和化療耐藥性中起重要作用。胰腺癌致死性高且難以治療,在三陰性乳腺癌患者中五年生存率僅為8%,研究證實,緻密的基質與較差的生存率和較高的複發率有關。

 

 

所有實體瘤都會形成與癌症相關的成纖維細胞,因為其會促進血管生成或新血管的發育。血管生成在癌症擴散中起著重要作用,因為實體瘤需要血液供應才能生長。但是在胰腺癌和三陰性乳腺癌中,形成的基質是非常緻密,通常沒有辦法讓常規藥物穿透它並有效地治療癌症。

 

 

在實體瘤中形成的基質還可以幫助腫瘤逃避人體的免疫系統。免疫療法是一種利用人體自身的免疫系統抵抗癌症的治療方法,對由緻密的基質(富含與癌症相關的成纖維細胞)保護的腫瘤效果較差。

 

ProAgio是一種有效的PDAC治療藥物,因為它能特異性消耗CAPaSC並消除腫瘤血管生成,從而增強PDAC腫瘤的藥物傳遞和Gem功效。

 

佐治亞州立大學研究團隊開發的ProAgio藥物可有效治療胰腺癌並延長小鼠的生存期,該藥還可以有效治療三陰性乳腺癌,其研究成果已發表在期刊上。由人蛋白質產生的ProAgio靶向細胞表面受體整聯蛋白αvβ3,其在與癌症相關的成纖維細胞上表達。

成纖維細胞是產生膠原蛋白和其他纖維分子的細胞,形成厚實的物理屏障(稱為基質),可保護癌症並幫助其生長。該藥物通過在表達整聯蛋白αvβ3的癌症相關成纖維細胞中誘導細胞凋亡或程序性細胞死亡而起作用。

在研究中,研究團隊表明ProAgio對腫瘤脈管系統具有深遠的影響。它會重新開放由於緻密基質造成的高血管外壓力而塌陷的血管。在三陰性乳腺癌的情況下,該藥物的抗血管生成活性減少了不規則的、滲漏的血管生成。在這兩種情況下,ProAgio都可以有效地治療癌症。

ProAgio藥物的獨特之處在於它僅靶向與癌症相關的成纖維細胞(也就是不活躍的成纖維細胞),成纖維細胞是活躍參與支持癌症的細胞的亞類。這中特效極大地減少了藥物的副作用並提高了效力。

在我們受傷時,在有傷口的地方,正常的成纖維細胞會分泌纖維以限制損傷並促進癒合。然而腫瘤區域如果出現傷口的話基本上是不會癒合的。靜止的成纖維細胞可能在阻止癌症擴散中發揮作用。但同時也會阻止藥物的進入,從而影響治療。我們要做的就是把這些不好的成纖維細胞殺死,而盡量避免損傷好的成纖維細胞。

 

ProAgio靶向整合素αvβ3抑制腫瘤生長並提供生存益處

 

ProAgio已獲得由劉教授創立的製藥研究公司ProDa BioTech的許可。 2018年,ProDa BioTech從美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)獲得了200萬美元的資助,用於將藥物轉移至早期臨床試驗之前所需的毒理學和藥代動力學研究。

該公司已提交了新藥研究申請,是由美國食品和藥物管理局(FDA)批准的將ProAgio應用於人類受試者的授權申請。一旦獲得IND許可,下一步就是立即開始臨床試驗。

這項確定患者耐受性和II期推薦劑量的首次試驗將於2021年初在馬里蘭州貝塞斯達(Bethesda)的美國國立衛生研究院臨床中心開始,並由美國國立癌症研究所的腫瘤學家Christine Alewine博士領導。

ProAgio打開塌陷的腫瘤血管,增加藥物輸送

研究顯示,ProAgio是一種有效的胰腺癌治療藥物,因為它特異性地耗盡CAPaSC,消除腫瘤血管生成,從而增強胰腺癌的藥物輸送和Gem療效。

同時在三陰性乳腺癌小鼠模型中,ProAgio耗盡CAFs、減少缺氧、減少賴氨酰氧化酶(LOX)的分泌、減少轉移,為其提供生存益處,接下來就拭目以待ProAgio的臨床試驗,看看對於人類的未來是不是一大突破。

 

參考資料:

Modulation of Cancer-Associated Fibrotic Stroma by An Integrin αvβ3 Targeting Protein for Pancreatic Cancer Treatment

Simultaneously targeting cancer-associated fibroblasts and angiogenic vessel as a treatment for TNBC

 

 

俊逵

作者

俊逵

曾任職於醫院機構,主要探討癌症藥物治療相關。想用文字為大家帶來最新的生醫訊息

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