Allergy:大口吸貓不是夢,真正的過敏兇手找到了

在結束忙碌的一天中,大力的吸一口貓全身的疲勞就消失了。然而身邊有著可愛的貓咪卻不能吸是何種感受,大概只有“貓毛過敏症”的鏟屎官才能體會。但對於貓毛過敏普遍都有錯誤的認知。日前盧森堡衛生研究院的研究人員在Allergy期刊上發表一篇文獻,證明了高劑量的特定佐劑分子CpG寡核苷酸可以調節免疫系統對主要貓過敏原Feld 1的過敏反應,從而促進人類對貓過敏反應的耐受性。

 

 

 

眾所周知,生物過敏原特異性免疫療法(AIT)是一種通過免疫調節機制改變過敏性疾病自然進程的治療方法目前的CAT-AIT還存在許多缺陷。先前的研究表明寡核苷酸(CpG)具有免疫調節作用,因此研究人員考慮是否可以使用高劑量的CpG寡核苷酸提高AIT的抗炎活性,以填補ATI功效和安全性方面的空白。

事實上,貓毛並非過敏的元兇。引起我們過敏的其實是一種微小的蛋白質“FelD1”,一般存在於貓咪的唾液、尿液或者脫落的皮屑中,如果不經常打理,會造成過敏源“滿天飛”的情況,因此探索出有效的治療方法無疑具有重大意義。

 

CpG對氣道高反應性的預防(初次免疫)和治療(AIT)效果。

 

作為貓過敏的主要過敏原,Feld1是AIT的理想靶標。通過單劑注射兩種單克隆IgG4抗體通過被動免疫療法阻斷Feld1成功減輕了貓過敏患者的急性症狀,用於貓AIT誘導針對Feld1的可持續阻斷抗體應答的新方法似乎是長期治愈貓過敏的有前途的策略。

 

CpG在不同接種條件下誘導的特異性T細胞反應

具有Feld1 / CpG的AIT可以有效減少過敏性氣道反應,MLN細胞與來自幼稚小鼠的骨髓DC共培養,這些DC預先用Feld1或Feld1的兩個優勢T細胞表位。儘管對照小鼠的細胞因子分泌非常低,但來自過敏小鼠的細胞顯示出Th2型應答,並具有突出的IL-5和IL-13分泌,尤其是在用兩種肽重新刺激時。具有Feld1 / CpG的AIT完全消除了Th2偏倚,但僅誘導了微不足道的IL-10分泌,這與BALF結果一致。

這些T細胞細胞因子的結果共同表明,過敏原小鼠的Feld1 / CpG可以逆轉Th2偏倚。但是,用Fel d 1 / CpG進行的初次接種的小鼠類似疫苗接種引發了變應性保護性Th1 / Th17信號,而在修飾Th2的AIT條件下則未檢測到這種信號。

通過樹突狀細胞T細胞測定獲得的細胞因子譜,其中T細胞分離自不同組的小鼠。每隻小鼠的縱隔淋巴結中的細胞經無抗原脈衝的樹突狀細胞再刺激後分泌的IL-5,IL-13,IL-10,IFN-γ,IL-6和IL-17通過BD™CBA測量上清液中的1個或2個主要表位F1.4和F2.6

 

經AIT治療的小鼠的組織中存在大量參與過敏調節和耐受的免疫細胞

研究高劑量CpG佐劑的生物過敏原特異性免疫療法(AIT)的臨床效果,研究人員首先構建了對Feld 1過敏的BALB /c OlaHsd小鼠模型,然後在無內毒素的條件下評估人類耐受最大CpG劑量的藥效。通過檢測小鼠的血清的Feld1特異性抗體發現,經AIT治療的過敏性小鼠表現出較低的IgE水平和較高的IgA和IgG屬性,且肺功能和呼吸道炎症明顯改善。

隨後,研究人員針對小鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的細胞因子進一步研究發現,與未經治療的過敏性小鼠相比,經AIT治療的過敏性小鼠的促過敏性細胞因子水平降低。這說明在貓過敏的臨床前模型中,AIT療法可以減輕氣道炎症並降低支氣管高反應性。

研究人員注意到經AIT治療的小鼠的組織中存在大量參與過敏調節和耐受的免疫細胞,如漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)、自然殺傷細胞(NKs)、調節性T細胞(T -regs)和調節性B細胞(B-regs),這些細胞會表達高水平的腫瘤壞死因子(TNF-α)和腫瘤壞死因子受體(TNFR-2)抑制特異性免疫反應,對免疫系統起到終止作用。

CyTOF對晚期事件的分析強調了Treg細胞區室的變化。

 

未來發展性

在這項研究中,團隊評估了貓過敏臨床前模型中CpG作為AIT耐受誘導佐劑的新作用。並使用了足夠高的CpG劑量以支持pDC-Treg和B細胞軸18的同時接合,迄今為止尚未進行AIT評估。

研究的另一個新穎之處是,團隊始終使用無內毒素的Feld1作為治療性過敏原,以排除由於存在其他TLR配體而乾擾CpG靶向的TLR9信號級聯反應。 AIT聯合大劑量CpG消除了過敏反應的所有主要標誌,並從頭誘導了調節性免疫信號。

為了將這些研究成果應用於臨床,研究人員開發了一種基於Feld1 / CpG治療的皮下注射(sc)的給藥系統,將含Feld1 / CpG的AIT溶液與三嵌段共聚物水凝膠混合。該給藥途徑可以降低氣道嗜酸性粒細胞的數量,甚至比傳統的腹腔給藥效果更明顯,且可以抑制Th2型免疫應答 。

使用高劑量CpG佐劑的Feld1特異AIT可以成功地應用於水凝膠遞送系統,並通過臨床前SC模型中進行了優化後,供將來在轉化研究中使用,研究人員基於人類耐受的最大CpG劑量針對未來貓毛過敏的ATI特定療法進行了優化,並開發出經醫學認可的給藥方式,為拓展新型過敏性免疫療法奠定了基礎。

 

參考資料:

Comprehensive mapping of immune tolerance yields a regulatory TNF receptor 2 signature in a murine model of successful Fel d 1‐specific immunotherapy using high‐dose CpG adjuvant

Consensus document on dog and cat allergy

RORγt expression in Tregs promotes systemic lupus erythematosus via IL‐17 secretion, alteration of Treg phenotype and suppression of Th2 responses

俊逵

作者

俊逵

曾任職於醫院機構,主要探討癌症藥物治療相關。想用文字為大家帶來最新的生醫訊息

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