小分子藥物的製程

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小分子藥物是指經由化學合成所製作出來的藥物。一個小分子藥物的成份通常可以被分成兩個部分:第一部分是具有藥效的活性成分 (active pharmaceutical ingredient; API),負責調節疾病;另外的成分則統稱為賦形劑 (excipients),是用來使藥物在身體中有較好的代謝過程或者用來使 API 有較好的物理化學特性以方便將其製作成藥物產品。以此觀點,我們可以將藥物的製作過程看作第一階段的 API 合成,和第二階段的 API 與 excipients 混合。在這篇文章中,我們只談如何將 API 與 excipients 混合並製作成藥錠,會先描述三種主要的製程策略,然後描述批量製程 (batch manufacturing) 與連續製程 (continuous manufacturing) 的概念。

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三種主要的藥錠製作方法

1. 直接壓片法 (direct compression):當藥物工程師生產了 API、也決定了所需要的 excipients 之後,就要將兩者均勻地混合攪拌成為粉末混合物 (powder mixture)。如果 powder mixture 具有適當的均勻度、流動性、以及壓縮性等特性,就可以將這個 powder mixture 直接以壓片機加壓製作成藥錠。

2. 濕法制粒 (wet granulation):在大部分的時候,powder mixture的特性是不適用於 direct compression 的。舉例:當 API 與其他 excipients 的顆粒大小具有一定程度的差異時,就會使得 API 與 excipients 在攪拌過程中分離 (segregation),使得 API 無法均勻的分布在 powder mixture 之中,生產出來的各個藥錠就會有不同的 API 濃度,而這種產品是不可能通過法規機構檢驗的。為了改進 powder mixture 的均勻度、流動性和壓縮性等特性,wet granulation 的方式已經被廣泛使用。其過程就是將不同成分的粉末以黏結劑 (binder) 結合在一起,使其成為一個個聚合的顆粒,藉此改進最終 powder mixture 的特性。以上述例子而言,原本會產生 segregation 的 API 在經過 wet granulation 之後其分離的程度就會獲得改善。

3. 乾式制粒 (Dry granulation):dry granulation 也會被用來改善 powder mixture 的特性。Dry granulation 與 wet granulation 不同的地方在於 dry granulation 是以機械力將 API 與 excipients 壓成一片片的片段,然後再以研磨的方式將這些小片段打碎成適當大小的顆粒方便壓錠。
依照不同的目的,上述的三種方法都是可以被調整的。舉例:在製作強效藥物時 (high potent drug;指一個藥錠中僅需要少量的 API 就有足夠的治療效果),由於使用的 API 是比 excipients 相對少很多的,為了避免 segregation 或聚集 (agglomeration) 的情況發生,可以選擇先將 API 與某一種 excipient 先以 wet granulation 混合,然後再將該產物與其餘的 excipients 均勻混合或者甚至再作一次 granulation 然後壓片。最後,在藥錠生產出來後,可以繼續以鍍膜 (coating) 的方式改善藥錠的顏色、氣味、口味、溶解速度等特性。

批量製成與連續製程

在工程的語言中,藥物製程的各個步驟叫做藥物單元操作,從第一階段 API 的化學合成 (synthesis)、結晶 (crystallization)、純化和研磨再到 API 與 excipients 的攪拌、granulation、與壓片鍍膜,這些都是不同的單元操作。而傳統上製作藥錠的方式是批量式的執行各個單元操作,所謂批量就是指各個單元操作的產物是一批一批地被製造出來的,其定義就是原料先被放入機器中,當進料結束後才開始執行單元操作,而在單元操作結束後才收集產物。

當我們以整個藥物製程來看時,批量的製程就是將上游的單元操作所產出的產物批量式地送去下游的單元操作,持續這個步驟直到產出藥錠 (圖一(1))。與之不同的,近年來正在快速開發的連續製程是指在單元操作運作的過程中,原料可以持續的被補充,產物也可以持續的被收集。所以各個單元操作會被連接起來成為一個連續的系統 (圖一(3))。當然,連續製程的概念可以僅被運用在第二階段的藥物製程 (圖一(2))。

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圖一、批量式製程與連續製程的示意圖。(1). 傳統的批量製程;(2).混合式的連續製程;(3). 從頭到尾的連續製程。圖片來源:Fernando J. Muzzio, Continuous Manufacturing [Lecture material]. Department of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University, New Jersey, USA.

連續製程為什麼變得熱門?

批量製程與連續製程各自有不同的優點和缺點,這在文獻中很容易找到各種比較。而之所以連續製程會在近年來被快速發展有下面幾個原因:

1. 受惠於製程分析科技 (Process Analysis Technology) 的發展,藥物工程師漸漸的可以在單元操作的過程中監控製程運作的情況,這種工具是連續製程得以被開發的關鍵。另外,產物以及製程的品質是在製程的運作過程中就一直被監控著,所以所有的原物料、中間產物、最終產物都會受到監控,這種線上 (on-line) 和即時 (real time) 品管的模式會比批量製程使用的終端 (end point) 品管模式來的可靠,因為終端品管的模式會帶入許多變因與誤差來源,例如:取樣 (sampling)。這個根本上的不同使得連續製程較受青睞。

2. 美國食品藥物管理局 (FDA) 很鼓勵連續製程的開發,他們預測未來 25 年藥物製程將會變得低汙染、有可塑性且效率更高。

3. 美國政府已經投入許多資源在發展藥物的連續製程,今年已經將連續製程列為優先開發的五項高科技之一,參考:Advanced Manufacturing National Program Office 。
FDA 目前已核准兩個連續製程所生產的藥物,第一個是 Vertex Pharmaceuticals 的 Orkambi,第二個是 Janssen (Johnson & Johnson 的子公司) 的 Prezista。目前包含 Pfizer, GSK, Johnson & Johnson, Vertex, Novartis, Abbvie, Eli Lilly 與 BMS 等藥廠以及 Patheon 和 Hovione 等 CMO 公司也都正在發展連續製程技術,因此未來可預見會有愈來愈多的連續製程小分子藥物在市面上。

值得一提的是,不僅是業界與政府單位,學術單位如 Rutgers, Purdue, NJIT, University of Puerto Rico 和 MIT 也都參與了連續製程的發展。例如 Janssen 就是與 Rutgers 一起合作發展 Prezista 的連續製程; MIT 與 Novartis 設立了一個中心來共同發展連續製程技術。這樣的系統使得學生有機會學習業界和政府單位使用的科技、想法和趨勢,是個很好的模式。舊有的製藥方式已逐漸不符合市場需求,連續製程概念將是製藥產業的趨勢,從 FDA 的政策和許多大藥廠包含 Pfizer, GSK, Vertex, Novartis, Abbvie, Lilly, BMS 都已經投入資源在這項技術就可見一斑,而且該技術也能使製藥過程更加符合經濟效益,帶動產業升級,相當令人期待 !

參考文獻:
1. Fernando J. Muzzio, Continuous Manufacturing [Lecture material]. Department of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University, New Jersey, USA.

本文授權轉載自:
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作者

GeneOnline 基因線上

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