對不起,我來晚了!個人化精準治療鳴槍起跑!

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隨著人類基因組計劃的完成,人類醫學正在邁入一個新的時代。大量的醫學突破和資本投資將引領一個全新的個人化精準醫療時代。

「每個病人都是獨一無二的,醫生們一直都在極盡所能去因人用藥。就像你要輸血,血型一定要匹配,這是一個非常重要的發現。如果我們將個體的遺傳密碼與癌症進行『配型』,並作為切實可行的標準,我們決定藥物的劑量,將如同測量我們的體溫一樣方便——這就是精準醫療給我們帶來的希望。」  奧巴馬,2015 年 1 月 20 日

美國總統奧巴馬在2015 年國情咨文演講中宣布,美國將投資2.15 億美元啟動一項名為「精準醫療」(Precision Medicine,PM)的計劃,將精準醫療作為一項國家戰略轟轟烈烈地帶入了大眾的視野。

所謂精準醫療,即是一種「量身定制」的新型醫療模式。在這種模式下,醫療的決策、實施等都是針對病患個人化特徵而訂製的,疾病的診斷和治療也是在患者個人化基因信息結合其個體環境、生活方式和個人病史等大數據的基礎上進行的。

新時代的醫療奇蹟

新生的嬰兒應該無憂無慮的享受世界的美好,然而並不是每一個嬰兒都如此幸運。2015 年 7 月 25 日,Carina像無數新生兒一樣帶著響亮的哭聲降臨在這個世界,然而她下巴的一個小腫塊注定了她的命運有所不同。

最初醫生並未確診,但隨後發現這是一個惡性腫瘤。僅僅 1 歲半的Carina,就已經接受了 8 輪的化療和手術治療。

面對頑強的腫瘤不斷的增長,Carina的父母心力交瘁,無計可施。放療可能會有所幫助,但其對大腦的損害讓這對新生父母望而卻步。

醫生建議他們嘗試任何有可能的試驗藥物。

對腫瘤的基因測試顯示,Carina有 2 個基因序列發生了異常的融合導致了腫瘤。Carina的腫瘤醫生拉瑪莫西(Ramamoorthy)找到了一種臨床試驗藥物能夠干預這類基因融合所合成的蛋白,但該藥物目前只針對成人。

隨後,拉瑪莫西醫生和藥物製造商 Loxo Oncology 向美國 FDA 申請了兒童臨床試驗。去年 12 月,Carina成為了第一個臨床病人。

腫瘤最初像核桃一樣大,經過 28 天的治療後,腫瘤幾乎全部不見了。雖然Carina還要繼續服用藥物,腫瘤也可能再次變異而重來,但現在的卡瑞娜就是一個活潑可愛的兩歲孩子。

卡瑞娜的爸爸感激地說:這次治療讓我們一家人重獲了快樂。

卡瑞娜以及其他相似的病例的成功,就是得益於精準醫療。

精準醫療是生物技術和資訊技術在醫學臨床實踐的交匯融合應用,結合不同來源的大數據訊息,針對個體建立個人化、針對性的有效治療方案。

但這完全不同於現有的醫療模式選擇適用於大多數患者的通用治療方案。比如,紐約市的史隆凱特琳癌症研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)作為該領域領頭,自 2014 年起對 1 萬例腫瘤進行基因測序,以供腫瘤專家開發設計個性化腫瘤治療方案。

蓬勃發展,但進展緩慢的精準醫療

任何的改革和轉型都會遭遇挑戰。精準醫療的發展需要面對來自從醫療行業到新藥研發等各領域的挑戰。

據矽谷銀行的數據顯示,風險投資公司去年向全美的生物醫藥創業公司豪擲 70 億美元,這股熱情大多是看到了基因藥物與相關技術的突破性進展。

Loxo Oncology 公司新型藥物的成功,正體現了小公司所發揮作用。 Loxo 創始人 Joshua Bilenker 稱公司的發展受益於眾多的公共大數據訊息,比如國家衛生研究院癌症基因組圖譜(National Institutes of Health’s Cancer Genome Atlas)等。

隨著私募基金和公募基金的共同支持,Loxo 公司目前已獲得 2.5 億美元的投資。 Bilenkers 稱,Loxo 公司主要定位於相對簡單的基因型癌症,言下之意,公司能夠很快知道治療方案是否有效,這也是投資者所樂於見到的。

相比於大型醫藥公司針對通用疾病的新藥研發,這些治療測試可以招募小團體,所以成本較小。針對通用疾病的暢銷藥往往需要大量、昂貴的隨機試驗。而類似卡瑞娜的病例,在全美國幾乎不可能找到超過幾千例的患者做此類試驗。

這類針對性的基因藥物只適用於小群體患者,不太可能成為暢銷藥而給公司帶來大的利潤。

像 Loxo 這樣的公司,很可能會通過向每個患者收一大筆錢來收回投資的成本。

目前,癌症治療的平均花費為每月 1 萬美元。但過去十年裡癌症藥物價格膨脹,保險公司和患者都開始對價格顯出擔憂,因為雙方承擔的治療費用都在不斷增長(部分醫藥費用是由保險公司和病人按照不同比例共同承擔的)。

同時,精準醫療當然也有技術風險。

Editas Medicine 公司一直致力於新型基因編輯 CRISPR/Cas9 研究以治療基因組異常性疾病,預計於明年開始進行臨床試驗。

然而,在此之前還有很多複雜的科學問題需要完善,比如基因編輯本身以及如何有效地將藥物遞送至合適的細胞裡。

精準醫療有望最終治療重大疾病,但這並不容易。有些疾病非常複雜,很可能涉及多個基因組,因此難以尋找相關的對應基因組訊息。

除了需要基因組信息,精準醫療也要收集患者環境、生活方式和健康史等大數據信息。

WellDoc 和Omada 這類公司正在嘗試通過移動通信設備了解並記錄患者的生活和健康數據,這些數據能夠幫助患者和醫生找到更好的治療切入點,特別是受慢性疾病如糖尿病和高血壓折磨的患者。

波士頓學術醫療體系的醫療聯盟集團倡導的「連接醫療(Connected Health)」項目負責人喬瑟夫·科偉達(Joseph Kvedar)表示,儘管一些項目取得了成功,仍有很大一部分患者並沒有成為受眾群體。精準醫療遠沒有 Snapchat、Instagram 或者 Facebook 那樣深入人心。

科偉達解釋說,「患病提醒當然不會像社交媒體那樣受歡迎,但是我們仍有很大的機遇。當代各種社交媒體信息和移動通訊信息讓每個人成為獨特的個體。如果我們能夠跟踪這些個性化的信息,再加上個體的基因信息,我們能夠走的更遠。」

就像奧巴馬說的,「我們需要這些信息,使我們自己和家人更加健康。」

精準醫療的先驅

生物科技公司 Genentech 發明的赫賽汀(Herceptin)是最早的標靶基因藥物,於 1998 年獲得美國 FDA 批准,主要針對 HER2 蛋白過度表達的轉移性乳腺癌。

自從 Genentech 公司所屬的瑞士製藥巨頭羅氏公司(Roche)將赫賽汀推向美國以外的市場,赫賽汀目前已經治療了全球超過兩百萬的患者,全球銷售額已超過 640 億美元。將赫賽汀定義為精準醫療的先驅,當之無愧。

以下是赫賽汀的發展史:

  • 1985 年 美國國家衛生研究院研究表明乳腺癌腫瘤細胞中的 HER2 基因頻繁過度表達。
  • 1990 年先前克隆了人類首例HER2 基因的Genentech 公司科學家們,找到了一種將鼠源性抗體人源化的方法,通過基因修飾,獲得人源化後的鼠抗體蛋白靶向結合癌細胞表面的HER2,並且不引發免疫反應,至此發明了赫賽汀(Herceptin)。後來第三方估計 Gnentech 的研發成本為 1.5 億到 2 億美元。
  • 1992-1998 年 進行臨床試驗已驗證赫賽汀的安全性和有效性。分為對 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者單獨使用赫賽汀以及與化療一起使用赫賽汀。
  • 1998 年 3 月 Genentech 公司宣布與診斷公司 Dako 合作開發商業測試確診過度表達 HER2 的患者。
  • 1998 年 5 月 Genentech 向 FDA 提出申請將赫賽汀投入市場。 FDA 認為赫賽汀填補了一個對於惡性腫瘤治療的醫療空白,為其打開「綠色通道「進行「優先審核」,審核將在接下來六個月進行而不是按標準程序等 10 個月。
  • 1998 年 9 月 FDA 批准了赫賽汀對於 HER2 陽性轉移性乳腺癌的治療,並批准了一項診斷測試以幫助確診病人。
  • 2000 年 8 月 歐洲批准了赫賽汀。
  • 2006-2008 年 FDA 批准了三類不同的基於赫賽汀的早期 HER2 陽性乳腺癌術後治療方案。緊接著品準了赫賽汀對於胃癌的治療。
  • 2014 年 赫賽汀的第一個專利在歐洲到期。印度生物科技公司於 2013 年獲批了一個高度類似的藥物。在其帶領下,一個韓國公司也獲得批准了一類相似藥物。該藥物研究顯示與原始藥物相比,未出現任何關於安全或者藥效的臨床性差別。緊接著亞洲的一些藥物獲得批准。
  • 2015 年 5 月 奧巴馬總統宣布了 2.15 億美元精準醫療研究項目後不久,世界衛生組織將赫賽汀加入中低收入國家的基本藥物清單。
  • 2019 年 預計赫賽汀的首個專利在美國到期,到時將有望大幅降低治療成本。
生醫編輯群

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