圓錐角膜是用於青少年和年輕成人視力損害其中，未經處理的，可導致法定失明的主要原因。圓錐角膜的患病率1.2％的人報告在一些主要歐洲人群族群之間變化。高出現率的一級親屬，並在一致的雙胞胎，圓錐角膜具有很強的遺傳成分。也可以是其他遺傳因素的併發症。科學家在尋找導致視力下降並可能導致角膜移植的漸進性眼部疾病的起源方面邁出了重要的一步。
由國際研究人員組成的團隊對圓錐角膜進行了一項新研究，其中包括由利茲大學醫學院分子眼科學教授Chris Inglehearn領導的一個小組，該研究首次發現了特定DNA變異，可以提供有關該疾病如何發展的線索。
圓錐角膜會導致角膜（即位於眼睛前部的透明外層）隨著時間的流逝而變薄並向外鼓成圓錐形，從而導致視力模糊，有時甚至失明。它通常出現在成年後的青年時期，通常會帶來終身後果，並且平均影響375人中的1人，儘管在某些人群中這一數字要高得多。由於該疾病在有患病親屬的人中更常見，導致科學家相信可能存在遺傳聯繫。
圓錐角膜全基因組關聯的薈萃分析
研究團隊分三個階段進行了分析。首先對歐洲血統的2116例病例和24626例對照進行了發現分析。
第二階段，研究團隊在三個獨立的歐洲隊列（1389例和79,727個對照）的薈萃分析中，以及在兩個非歐洲隊列中，對研究結果進行了比較和分析。最後在整體薈萃分析中結合了發現和復制隊列。
在4669例病例和116,547例對照中進行了分析。y軸上顯示了沿著不同常染色體的所有SNP的最終薈萃分析的log10（p值）。圓錐角膜的新型聯想為粉紅色。顯示了最接近相關性最強的SNP的編碼基因的名稱，或當該關聯距編碼基因> 250 kb時顯示“無基因”。
圓錐角膜相關變體的功能探索
位於圓錐角膜相關區域的基因在所有GTEx和可用眼組織中廣泛表達，在胎兒角膜中比在其他眼組織中更廣泛表達。此外，鄰近的關聯峰某些基因先前顯示為與對照相比，在角膜圓錐角膜差異表達的。
在我們的分析中關聯的STK35（rs6106210，p = 2.85×10 -11）的表達在角膜圓錐角膜（FDR = 3.24×10 -03）和RAB11FIP4中增加了兩倍。在我們的研究中發現的（rs56161228，p = 2.70×10 -10）增加了2.4倍（FDR = 3.24×10 -03）。
圓錐角膜相關基因座的性狀相關和多效性
圓錐角膜與其他眼部性狀之間的最強遺傳相關性是球形當量（p g = 2.07×10 -08）和CCT（p g = 2.5×10 -07）。
如前所述效果大小與CCT的相關性並不總是一致的。 ZNF469 / BANP位點的SNP ，但據我們所知，還是幾個新發現的位點，例如ATP1B1位點，與CCT的線性相關性差異很大。
即與角膜厚度無關的其他角膜完整性和角膜脆性喪失機制也有助於圓錐角膜的發病。與哮喘和潰瘍性結腸炎也存在顯著的遺傳相關性，這可能是由於參與這些疾病的組織中膠原蛋白含量較高，或者反映了共同的炎症成分。
選擇增加對圓錐角膜易感性的等位基因作為參考等位基因。標籤中顯示了最接近最重要SNP的基因，其顏色代碼表示與CCT 20關聯的顯著性（-log10（p值）。
與圓錐角膜相關的常見遺傳標誌物的預測價值
LD評分回歸分析顯示，在我們的薈萃分析中，與圓錐角膜相關的遺傳標記有助於解釋歐洲同一族群中圓錐角膜總體遺傳力的12.5％。
接下來，我們評估了我們確定的標誌物的預測價值。
在由英國，荷蘭和奧地利圓錐角膜混合患者和歐洲血統對照組成的小型但獨立小組中測試的預測模型發現，標記物對圓錐角膜具有中等預測性。在未來的研究中，添加稀有變體可能會進一步提高基因檢測的預測價值。
接收者工作特徵曲線下方的面積，用於圓錐角膜預測模型的性能，該模型使用了通過多種族分析確定的SNP。該模型在歐洲血統的發現人群中進行了訓練，並在完全獨立的歐洲小組中進行了複製，該小組由222名圓錐角膜患者和2208名對照組成。
結果
團隊由UCL眼科學研究所分子遺傳學教授Alison Hardcastle以及倫敦國王學院的Pirro Hysi博士領導，包括來自英國，美國，捷克共和國，澳大利亞，荷蘭，奧地利和新加坡的研究人員進行了比較完整的遺傳篩選，包括4,669例圓錐形角膜癌患者，以及116547例無此病症的人。
這些發現表明圓錐角膜患者的角膜中膠原網絡往往有缺陷，並且細胞的程序設計可能存在異常，從而影響了他們的發育。由於樣本量不足，在以前的研究中不可能獲得這些發現。
未來的工作將旨在了解這些DNA變異對角膜生物學的精確影響，並查明圓錐角膜發展的機理。在本研究中未發現的圓錐角膜患者中鑑定任何剩餘的遺傳變異也至關重要。這項工作使科學更加接近早期診斷甚至可能成為新的治療靶標，為當前和未來的圓錐角膜患者。
參考資料：
Genetic study uncovers hidden pieces of ‘eye disease puzzle’
Age-specific Incidence and Prevalence of Keratoconus: A Nationwide Registration Study
