外國科學家發現HTLV-1病毒誘導炎症和癌症的新機制

促炎和抗炎細胞因子的平衡對於組織動態平衡很重要。眾所周知,促炎細胞因子的過量產生促進了腫瘤的發展。人類逆轉錄病毒1型人類T細胞白血病病毒(HTLV-1)引起惡性和炎性疾病。這項研究表明,HTLV-1將感染細胞的免疫表型改變為調節性T細胞(Tregs),並使用抗炎細胞因子IL-10(而非促炎性IL-6)來加速感染細胞的增殖。病毒因子HTLV-1 bZIP因子在細胞因子信號傳導的這種失調中起著核心作用,並因此觸發異常分化T細胞的發生。

 

IL-6的消失會促使加速HBZ-Tg小鼠的炎症和淋巴瘤的形成

為了評估HBZ介導的發病機制與炎性因子之間的相關性,我們集中於兩種促炎細胞因子IFN-γ和IL-6,它們因與癌症相關而眾所周知。為了評估這種可能性,我們通過將HBZ-Tg小鼠與IL-6 KO小鼠雜交來產生HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠(20),並將它們的表型與HBZ-Tg小鼠的表型進行比較。正如我們先前研究所提到,到24週齡時,約有45%的HBZ-Tg小鼠發展為皮炎(圖1A和表1)和組織病理學分析顯示,其中30%在那個年齡有淋巴瘤(圖1C和表1)。令人驚訝的是,HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠患皮炎的時間明顯早於HBZ-Tg小鼠(中位值分別為86 d和255 d;危險比[HR]為0.1726; 95%置信區間[CI]為0.09454至0.3152) (圖1A)。

外,每12只HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中有10只(83%)在24週齡時出現淋巴瘤(圖1 C和D和表1)。在WT和IL-6 KO小鼠中均未觀察到皮炎和淋巴瘤,並且親本菌株之間的總存活率沒有顯著差異。這些結果表明IL-6的喪失加速了體內HBZ引起的炎症和淋巴瘤的發展。

 

IL-6的丟失會加速HBZ-Tg小鼠的炎症和淋巴瘤的形成。(圖源:PNAS)

 

 

HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠體內產生IL-10的CD4 + T細胞增多。

為了確認HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的免疫表型,我們接下來分析了CD4 + T細胞中的T細胞亞群和細胞因子的產生。分離來自4週齡小鼠的脾細胞,並進行流式細胞術分析。效應記憶T細胞和CD4的百分比+ Foxp3的+與WT和IL-6 KO小鼠。在28週齡的小鼠中,HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的Foxp3 + T細胞百分比明顯高於HBZ-Tg小鼠。

由於HBZ通過激活TGF-β/ Smad信號傳導途徑誘導Foxp3,這些結果顯示,剔除HBZ-Tg小鼠的IL-6可以增強HBZ的作用,該作用將CD4 + T細胞分化為Treg樣。組織病理學分析顯示,與HBZ-Tg小鼠相比,HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的淋巴瘤組織中Foxp3 +細胞的百分比更高。我們還發現,與HAM / TSP患者和無症狀攜帶者(AC)中的非白血病感染細胞相比,ATL患者的白血病細胞中Foxp3 +細胞顯著增加。這些發現表明Foxp3表達與HTLV-1的致癌作用有關。

 

轉錄組分析揭示了HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的發病機理和相關基因。

為了了解與HBZ-Tg小鼠相比HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中炎症和腫瘤發生加速的分子機制,我們使用來自四種品系WT,HBZ-Tg的脾CD4 + T細胞進行了RNA -seq分析,IL-6 KO和HBZ-Tg / IL-6 KO。我們假設HBZ和IL-6的丟失將在促進炎症和淋巴瘤的形成中協同作用。我們首先確認了RNA-seq結果與我們先前發表的通過微陣列和定量RT-PCR獲得的結果相符;許多HBZ靶基因,包括Ccr4,Trp73,Neo1,Tigit和Cxcr3,被再現地鑑定。 HBZ-Tg小鼠與WT小鼠的比較表明,在該研究中1,035個基因被上調,而469個基因被下調(圖3 A和B)。

 

每個菌株中脾CD4 + T細胞的表達譜。(圖源:PNAS)

 

每個菌株中脾CD4 + T細胞的表IL-10是一種免疫調節性細胞因子,對於抑製過度的免疫活化和隨後的組織損傷至關重要。幾種病毒利用IL-10的免疫抑制功能建立持續感染。 IL-10抑制樹突狀細胞(DC)和引線的T細胞的耗竭。許多潛伏病毒(例如幾種皰疹病毒)在其基因組中編碼IL-10同源物,這表明誘導細胞/病毒IL-10是逃避宿主免疫系統的有效策略。

總之,HTLV-1編碼的病毒蛋白HBZ通過誘導感染細胞分化為具有Treg樣特徵的細胞,增加IL-10的產生並調節IL-10在HTLV-1介導的發病機制中起著核心作用。 / JAK / STAT信號指示淋巴增生狀態(圖6)。這項研究證明了HBZ和免疫調節細胞因子之間以前未知的聯繫,詳細機制的闡明可有助於開發治療HTLV-1誘導的難治性疾病的新策略。

 

 

HBZ介導的T細胞增殖示意圖。HBZ和IL-6的丟失增強了Treg的分化和IL-10的產生。IL-10的增加會激活STAT蛋白,HBZ會調節IL-10 / JAK / STAT信號轉導為促炎和增生特性。(圖源:PNAS)

 

參考資料:

HTLV-1 induces T cell malignancy and inflammation by viral antisense factor-mediated modulation of the cytokine signaling

IL-10 Encoded by Viruses: A Remarkable Example of Independent Acquisition of a Cellular Gene by Viruses and Its Subsequent Evolution in the Viral Genome

HTLV-1 bZIP factor protein targets the Rb/E2F-1 pathway to promote proliferation and apoptosis of primary CD4+ T cells

Interferon-γ Promotes Inflammation and Development of T-Cell Lymphoma in HTLV-1 bZIP Factor Transgenic Mice

俊逵

作者

俊逵

曾任職於醫院機構,主要探討癌症藥物治療相關。想用文字為大家帶來最新的生醫訊息

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