呼風喚雨的「CRISPR / Cas9」系統

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CRISPR 榮獲去年《科學雜誌》的年度重大突破,但今年仍勢如破竹,如果要選出今年最佳科技風雲榜,CRISPR 恐怕仍當榜首無愧。

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今年,有東方諾貝爾獎之稱的「唐獎」揭曉了第二屆「生技醫藥獎」得主,由法國科學家 Emmanuelle Charpentie、美國科學家 Jennifer A. Doudna,以及美籍華裔的張鋒三人共同獲得,其發展出的「CRISPR/Cas9」系統成為突破性的基因編輯平台,帶動基因體編輯革命,有設計相對簡單以及操作相對容易的優點,能夠廣泛應用在小鼠研究、植物抗菌、對抗遺傳性疾病,明顯地改革生醫研究與疾病治療的策略。

改變生醫研究的「CRISPR/Cas9」系統

「CRISPR/Cas9」全名為「常間回文重複序列叢集/常間回文重複序列叢集關聯蛋白」(clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins),是存在於大多數細菌與所有的古菌中的一種後天免疫系統,以消滅入侵的外來質體或者噬菌體,更妙的是還會在自身基因體中留下外來基因片段作為「記憶」對。

把細菌的免疫系統打造成風靡生命科學和生技產業的基因體編輯系統,緣自 2011 年,任教加州大學柏克萊分校的珍妮佛 • 道納 (Jennifer A. Doudna) 在一個研討會遇到了來自法國的微生物學家伊曼紐 • 夏彭提耶 (Emmanuelle Charpentier),後者告訴她 CRISPR 和一個稱為 Cas9 的蛋白質會有交互作用。當時並無人成功把 CRISPR 應用在較複雜的生物系統上 ,於是她們就攜手合作 [1]。

但在同一年,故事的另一個主軸也發生在麻省理工學院和哈佛大學共同成立的博德研究所,來自中國的張鋒一直設法要改造人體細菌,他在博德研究所的一個研討會中,聽到了關係 CRISPR 的系統,並且也從前一年加拿大生物學家的論文得知 Cas9 蛋白質。

Doudna 和 Charpentier 的合作,產生了一加一大放二的效益,成功在細菌中隨心所欲地改變基因序列,在 2012 年發表了一篇論文在《科學》 [2]。張峰等人和哈佛醫學院的合成生物學大師 George Church 在 2013 年初在《科學》也各別發表了一篇論文 [3-4],張鋒等人成功地在真核細胞駕馭了「CRISPR/Cas9」系統。

「CRISPR/Cas9」的基因體編輯技術讓科學家可以快速並精準地進行體內和體外基因編輯。於是在很短的時間,在生命科學和生物醫學的研究中快速擴散,也在很短短幾年,就有科學家把這系統應用在農業和製藥生技上。這幾年,多國科學家也打算大膽地把這技術用在人體上!

「CRISPR/Cas9」將要進入人體實驗

中國的科學家已經嘗試了「CRISPR/Cas9」來改造人類胚胎,雖然他們從來沒有打算把胚胎植入母親的,而且成敗參半,但已引起很大的爭議。今年二月英國核准爭議的人類胚胎編輯研究,也是使用「CRISPR/Cas9」。美國賓州大學研究團隊在近期向美國國家衛生院(NIH)申請一項計畫,目的是希望利月手「CRISPR/Cas9」修改患者免疫系統中的 T 細胞,提高患者本身的免疫力以對抗癌症。NIH 首次核准了該人體實驗,並可望最快在今年內執行。若在未來能成功幫助抵抗癌症,也將會是醫療界中相當重要的突破。

除了治療癌症,阿斯利康和諾華公司已經聯手利用「CRISPR/Cas9」開發並把藥物推向市場,「CRISPR/Cas9」可能使抗癌藥物更有效,製造防治艾滋病毒的更有效抗病毒藥物,並修改豬的器官以適合作為移植人類等等。在短短的幾年中,該技術從醫藥到農業還有生質能源都能應用。利用「CRISPR/Cas9」,不需要再用外源任何基因,避開了轉基因的爭議。據說杜邦公司已研發出 25 種「CRISPR/Cas9」相關產品的管道,包括玉米、大豆、小麥和水稻。

也因為「CRISPR/Cas9」的迅速風靡,許多對基改及人體實驗的觀念也需要大幅人改變,法規和管理也需要大幅修訂,因此有人擔憂科學的進展已經比我們的社會和立法機構還快,未來要如何有效地讓科技造福人群的同時兼顧倫理和社會觀念,將考驗科學家和政府的智慧。

2016 年唐獎之生技醫藥獎三位得主簡介

伊曼紐 • 夏彭提耶(Emmanuelle Charpentier)
Charpentier 博士為法國知名微生物學家,被譽為「在病原細菌的感染與免疫調控機制的研究上為世界首屈一指的專家」。現任德國馬克斯 • 普朗克傳染病生物學研究所(Max Planck Institute for Infection Biology)傳染病生物學調控部門的主任。在 CRISPR 技術發展中,主要貢獻在發現 Cas9 蛋白的活性仰賴 tracrRNA。

珍妮佛 • 道納(Jennifer A. Doudna)
Doudna 博士於美國加州大學柏克萊分校(University of California, Berkeley)擔任化學及分子暨細胞生物學系教授,也是霍華德 • 休斯醫學研究所(HHMI)的研究員,以及美國國家科學院院士。為著名的 RNA 結構生物學家,曾研究核酶、內轉譯子(IRES)、和較後來的 Cas9/RNA 交互作用。crRNA 與 tracrRNA 可以融合成單鏈引導 RNA(sgRNA)辨識目標序列,被認為是她和 Charpentier 博士的共同功勞。

張鋒(Feng Zhang)
張博士是一位華裔美籍生物工程學家,致力於開發工具來研究神經科學與人類疾病,現為麻省理工學院(MIT)腦與認知科學系及生物工程系副教授、麥戈文腦科學研究所(McGovern Institute for Brain Research)的研究員、博德研究所(Broad Institute)的核心成員。其先前的研究造就了「光遺傳學」科技應用在神經細胞的再生。在 CRISPR 技術的發展中,主要的貢獻在於率先使其適用於哺乳類細胞。

參考資料:
1. Robert Kolker. HOW FENG ZHANG’S GENE EDITING TECHNIQUE WILL CHANGE THE WORLD. Bloomberg. http://www.bloomberg.com/features/2016-how-crispr-will-change-the-world/
2. Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E (August 2012). “A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity”. Science 337 (6096): 816–21.
3. Cong L, Ran FA, Cox D, Lin S, Barretto R, Habib N, Hsu PD, Wu X, Jiang W, Marraffini LA, Zhang F (February 2013). “Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems”. Science 339 (6121): 819–23.
4. Mali P, Yang L, Esvelt KM, Aach J, Guell M, DiCarlo JE, Norville JE, Church GM (February 2013). “RNA-guided human genome engineering via Cas9″. Science 339 (6121): 823–6.
5. 唐獎:http://www.tang-prize.org/owner.php?cat=11&y=3

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