史上第二位從愛滋病完全康復 「倫敦病人」用幹細胞技術治癒

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HIV帶原者會釀成自體免疫缺乏症候群,也就是俗稱的AIDS愛滋病。國際權威期刊《刺胳針》在2020 年 3 月 10 日刊登一篇論文,指出Ravindra K. Gupta 團隊在 Lancet HIV 發表題為 Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report 的研究指出。有一名HIV帶原者病情改善的評估從「長期緩解」改為「治癒」,體內幾乎測不出HIV病毒。這位被稱為「倫敦病人」的指標性病患,是世界上第 2 例被治癒的HIV帶原者。

HIV康復者早有前例:「柏林病人」

1995 年,一位名叫布朗(Timothy Ray Brown)的男性被確診患上愛滋病。艱難求生十一年後,布朗再被確診為急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)。但布朗和他的醫生並未放棄,來自柏林的醫生 Gero Hütter 決定進行前所未有的實驗:他從 60 名骨髓捐贈者中挑選出一名特殊的捐贈者,這名捐贈者攜帶 CCR5-Δ32 突變,想將這個骨髓移植給布朗。

在此之前,CCR5被現北京大學鄧宏魁教授證明是 HIV 病毒侵入 Τ 細胞的主要受體。有 1% 的歐洲人天生攜帶 CCR5-Δ32 的突變。後來的研究發現,這種突變讓他們先天對 CCR5 (R5) 嗜性 HIV 病毒免疫。

布朗的骨髓移植手術非常成功,他的白血病也隨即痊癒。更令人驚訝的是,他體內的 ΗΙV 病毒下降到了檢測不到的水準,也無需再服用抗逆轉錄病毒(ART)來抑制 ΗΙV 病毒。布朗至今仍健康地活著。

在 2019 年 3 月 8 號以前,布朗被認為是世界上第一位也是唯一一位被治癒的愛滋病患者,因此被稱為「柏林病人」。

去年 3 月 8 號,劍橋大學的 Ravindra K. Gupta 教授帶領團隊在 Nature 發表了題為 HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation 的論文 [1],讓孤獨的柏林患者有了陪伴。

而這項奇蹟重現於英國倫敦。媒體報導,英國倫敦一位同時患有霍奇金淋巴瘤和愛滋病的病人在接受來源於 CCR5-Δ32 捐贈者的造血幹細胞移植後的 16 個月內,不僅霍奇金淋巴瘤康復了,患者血液內也沒有再發現愛滋病病毒。

隨後該患者進行了停止服用 ΑRT 藥物 18 個月,在論文投稿前血液內也沒有發現愛滋病病毒。研究人員認為這位「倫敦病人」的愛滋病得到了「長期緩解」,他很有可能成為愛滋病被治癒的第二例患者。

時隔一年,「倫敦病人」最終被確認為世界上第 2 例被治癒的愛滋病患者。

「倫敦病人」用 30 個月重現奇跡

在此前 Nature 的文章中,研究人員只報導了停止服用 ART 藥物後 18 個月血漿中的 HIV 病毒載量。本次文章跟進報導了 19 年 3 月到 20 年 3 月之間的進展,將時間延長到了 30 個月。

在新增的 12 個月期間,血漿中 HIV 病毒載量依舊低於檢測限而無法被檢測到。移植造血幹細胞形成的嵌合現象依然可以達到 99% 的比例;患者的 CD4 細胞數也恢復到正常水準。

患者在這期間體內依舊出現了和 Nature 報導中一樣的第四型人類皰疹病毒(Epstein–Barr virus,EBV) 和巨細胞病毒(Cytomegalovirus,CMV),但 CMV 病毒載量在移植 18 月後降低。

患者在這期間沒有服用免疫抑制藥物,並沒有出現移植物抗宿主反應(graft versus host disease)。微滴數位 PCR(Droplet Digital PCR)顯示 CD4 T 細胞中無法檢出 HIV1 前病毒的長末端重複序列(HIV-1 LTR),但在記憶 T 細胞中檢測到少量的 HIV-1 LTR。

在 Nature 研究中檢測血漿的基礎上,研究人員在此次研究中特意檢測了多個 HIV 潛伏庫中是否存在 HIV 病毒。精液、腦脊液和穿刺組織活檢中 HIV 病毒載量都低於檢測限,呈現陰性。

淋巴結中檢出少量 HIV 膜糖蛋白基因(env)、LRT 和結構蛋白基因(gag),但沒有檢測到的 DNA 整合酶,證明 HIV 基因組含量低且不完整。RT-PCR 也顯示出相似的結果,同時證明了HIV包裝信號的缺失。這意味著這些少量的HIV基因不足以導致HIV復發。

研究人員隨後檢測了患者體內 CD4 和 CD8 T 細胞對 HIV gag, EBV 和 CMV 的特異性免疫反應。發現患者的 T 細胞只對 EBV 和 CMV 產生免疫應答,而對 HIV gag 無響應。

進一步研究發現,儘管患者體內依舊存在一定量的 HIV 抗體,但這些抗體親和力出現了明顯的下降,這些證據一起證明了該患者的愛滋病已經獲得臨床治癒。

研究人員使用數學模型對患者緩和的概率進行模擬,認為在90%嵌合的情況下實現「長期緩解」的概率高於99%。而目前該患者嵌合率長時間穩定在99%,作者根據「柏林病人」的治療史來判斷「倫敦病人」的愛滋病已經被治癒。

該論文再次證明了利用 CCR5 突變的造血幹細胞移植治療愛滋病的可能,也為今後相關療法的臨床實施提供了經驗和指引。

「柏林病人」的奇蹟被「倫敦病人」重現,這項研究除了能是長期研究HIV藥物與治療的學者全新指標,同時也給全世界 3800 萬愛滋病患者帶來新的希望。

生醫編輯群

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