再取突破!繼2 篇Science 後,顏寧團隊Nature 子刊發文揭示成果

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2019年5月24日,顏寧及龔欣共同通訊在Nature Communications在線發表題為「Inhibition of tetrameric Patched1 by Sonic Hedgehog through an asymmetric paradigm 」的研究論文。

該研究報告四聚體Ptch1 與Sonic hedgehog(ShhNp)的棕櫚酰化N – 末端信號傳導結構域的冷凍- EM 結構,以4:2 的化學計量比複合。該結構顯示四個Ptch1 被組織為二聚體的疏鬆二聚體,每個二聚體通過兩個不同的抑制界面與一個ShhNp 結合,一個主要通過ShhNp 的N – 末端肽和棕櫚酰基部分,另一個通過ShhNp 上的Ca2 + 介導的界面。該結構闡明了Ptch1 的四聚體組裝,並提出了Hh 配體的不對稱作用模式,用於抑制Ptch1 的潛在膽固醇轉運活性。總之,與棕櫚酰化ShhN 以4:2 化學計量比複合的四聚體Ptch1 的結構進一步完成了Ptch1 和Shh 之間相互作用的分子圖譜,為將來研究Hh 信號傳導設定了重要的框架。這也是顏寧團隊繼2019 年開年以來2 篇Science 後,顏寧團隊在結構生物學研究領域又一次取得新成果。

圖片來源:雜誌官網截圖

Hedgehog(Hh)前體經歷自催化過程,並且通過N – 末端棕櫚酰化和C – 末端膽固醇化修飾所得的N – 末端信號傳導結構域。加工的Hh 配體與表面受體Patched(Ptch)的結合減輕了下游G 蛋白偶聯受體Smoothened(Smo)的抑制。這隨後激活控制胚胎髮生和組織穩態的Hh 信號級聯。

缺乏Hh 信號傳導可導致出生缺陷,而Hh 信號傳導的異常激活與各種人類癌症相關。已經鑑定出小分子調節劑靶向該途徑,並且已經探索了Hh 信號傳導的抑製劑作為癌症治療的潛在治療劑。

與ShhNp 複合物中四聚體Ptch1 的結構測定

圖片來源:論文配圖

由於Hh 受體Ptch 和下游Smo 之間缺乏直接相互作用,因此建議Ptch 通過間接機制抑制Smo,可能通過限制Smo 的調節配體的可用性。Ptch 與原核抗性- 結瘤- 分裂(RND)家族轉運蛋白具有序列同源性,例如細菌質子驅動的多藥耐藥性輸出物AcrB。該系統發育證據導致了一個模型,表明Ptch 可以作為Smo 的配體,拮抗劑或激動劑的轉運蛋白。

Ptch 的生理重要性因其與基底細胞癌的關聯而得到進一步認識,基底細胞癌是人類中最常見的癌症。最近幾個小組報告了Ptch1 的結構。人Ptch1 中的1447 個氨基酸折疊成含有兩個細胞外結構域(ECD1 和ECD2)的三聯體結構,具有兩倍假對稱性的12 – 跨膜螺旋(TM)跨膜結構域(TMD)和細胞內結構域。

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與結構被解析為三聚體的大多數細菌RND 轉運蛋白不同,所有生理學相關的Ptch1 結構都是單體形式。據報導,Ptch1 的細胞內中環結構域(MLD)和C 末端結構域(CTD)介導了Ptch1 的寡聚化,果蠅Ptc 的CTD 形成了三聚體。相反,另一種哺乳動物RND 同源物,人類Niemann-Pick C1 型(NPC1)似乎是單體。因此,Ptch1 的寡聚狀態需要進一步研究。

脂質修飾的ShhN 抑制四聚體Ptch1 的模型

圖片來源:論文配圖

在該研究中,報告了四聚體Ptch1 與Sonic hedgehog(ShhNp)的棕櫚酰化N – 末端信號傳導結構域的冷凍- EM 結構,以4:2 的化學計量比複合。該結構顯示四個Ptch1 被組織為二聚體的疏鬆二聚體,每個二聚體通過兩個不同的抑制界面與一個ShhNp 結合,一個主要通過ShhNp 的N – 末端肽和棕櫚酰基部分,另一個通過ShhNp 上的Ca2 + 介導的界面。該結構闡明了Ptch1 的四聚體組裝,並提出了Hh 配體的不對稱作用模式,用於抑制Ptch1 的潛在膽固醇轉運活性。

總之,與棕櫚酰化ShhN 以4:2 化學計量比複合的四聚體Ptch1 的結構進一步完成了Ptch1 和Shh 之間相互作用的分子圖譜,為將來研究Hh 信號傳導設定了重要的框架。

來源:iNature
封面來源:站酷海洛Plus
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