光控你的細胞!啟動光遺傳臨床治療

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曾經好奇植物沒有眼睛,如何設法讓自己向著太陽,以利光合作用的進行嗎?其實植物葉子細胞中存在著對光線敏感的色素蛋白,好比人類視網膜上的感光細胞,當感知光的來源會改變其蛋白質結構,而傳遞訊息給植物改變其生長方向。而科學家在藻類的「眼點」中發現了一種感光蛋白:第二型光敏離子通道視蛋白(Channelrhodopsin-2, ChR2),科學家們突發奇想,如果將其彌補人類視網膜感光蛋白異常的病患的視蛋白,會不會可以恢復他們的視力?!

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光遺傳學(Optogenetics)是當前神經科學領域最先進的技之一,利用基因學的方法在大腦中安裝一個光控制的開關;藉由特定波長的光調節,大腦中欲調節的機制開關就能打開,猶如紅外線遙控器控制電視的開關。這種有趣的光空機制即是一種天然海藻感光離子通道蛋白 ChR2,藍光可以誘發此通道讓陽離子流進細胞內,導致神經衝動。許多創新的發明一開始都不被大眾所接納;從 2005 年的默默無聞,到 2010 年被 Nature Method 選為年度突破方法;光遺傳學之父 Karl Deisseroth 使用病毒基因載體感染宿主,導入光調控性的 ChR2 基因於特定於老鼠海馬迴的細胞株中,成功地利用藍光激活此神經細胞的活性,控制動作電位與突觸傳導的興奮與抑制,這是第一個光遺傳學技術利用於哺乳類細胞的例子。然而,早在 2005 年,這種突破性的想法卻被「無未來實際應用性」的原因接連被頂尖期刊拒稿,卻在發表後卻引起神經學界的一波跟隨。

由大腦至目標全身 從模式到進行臨床

近年來,光遺傳學應用最著名的例子莫過於 2012 年 Karl 與諾貝爾得獎主 Tonegawa Susumu 的合作結果,在小鼠海馬迴注射裝有 ChR2 的載體並連接光纖至此腦區。接受刺激訓練後,小鼠海馬迴內的特定細胞(後命名為記憶痕跡細胞,engram cell)會被活化並表現 ChR2;有趣的是,小鼠在接受藍光之後表現出他們「記得」訓練反應的行為。結果證明了記憶的儲存是由神經細胞間建立新的連結所形成的,而回想這些回憶需要強化這些連結神經,但腦部的受傷或老化便會阻塞這些連結而影響記憶的提取;然而,這些無法讀取的記憶痕跡仍然保留在失憶的大腦裡,通過刺激與活化相關的細胞信號通路便可疏通這些遺忘的記憶

而 10 年後,光遺傳學已不僅適用於結合核磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)了解神經活動模式及訊息形成而繪成大腦圖譜,其技術的應用逐漸在其他領域探索人體的奧秘:今年 3 月,美國 Tufts 大學的研究團隊首次將此技術應用于癌症,他們在模式蛙胚胎轉殖 Ras 癌基因與可被藍光誘發的正電離子通道蛋白,當接受藍光刺激後,可使得去極化狀態的腫瘤細胞因正電荷離子通道的開啟而回復到健康細胞的負極化的狀態,降低了腫瘤的形成。

雖然光遺傳學技術在實驗室裡掀起一波熱潮,但是需要在小鼠或模式動物體內植入侵入性光纖,這一點嚴重限制了這項技術的臨床應用。然而,美國的私人生醫研創公司 RetroSense Therapeutics 率先將這一革命性的技術帶到了臨床醫學,RetroSense 也於今年《MIT 科技評論》獲評為年度「最聰明」的創意性公司之一。眼睛是實行光遺傳學的理想標靶,因為眼睛對光線極具敏銳,且視網膜直接暴露外在光線,不需要額外的光纖或手術實行,更重要的是,免疫細胞無法進入眼部攻擊基因轉移的外源性蛋白。

光遺傳學治療步入臨床 失明患者可望一線曙光

3764360_xxl-e1467358546727光遺傳學治療史上的第一位病人:今年二月底,一名因為色素性視網膜炎(retinintis pigmentosa, RP)而失明的患者接受了 RetroSense 的治療。色素性視網膜炎是一個遺傳傾向的慢性疾病,患者由於視網膜上的感光細胞,包括視錐與視桿細胞逐漸死亡,故眼睛無法將信號通過神經傳遞給大腦;全球約略 1/10的盲人是因為此疾病而失明,而且目前沒有任何治療辦法。RetroSense 研發的光遺傳的基因治療 RST-001 是通過賦予視網膜神經節細胞適量的光敏感性來彌補光感受器的缺失,患者將被感染攜帶 ChR2 基因的病毒,使神經節細胞變成感光細胞,而當藍光照色刺激後將視覺訊息傳送至大腦。

然而,已知藻蛋白對光的敏感度只有視錐細胞的千分之一,而且視網膜的複雜網絡來自多種光敏視細胞的訊號,而不只仰賴單一藻類ChR2的「初始信號」,此外,ChR2 僅對藍光敏感,意味著 RST-001 療法成功的患者也僅能夠看到藍色的事物。倘若 RetroSense 的試驗結果順利,接下來的研究將會是如何提升 ChR2 恢復人類視力的程度了。

目前產學各界除了嘗試將光敏蛋白轉殖與表達在各種模式體,廣泛應用於各類可被激活或抑制的細胞活性異常疾病,同時開發各類適合的光敏蛋白,及其對特定生物功能和行為的影響。另一項極具潛力的臨床應用也正如火如荼的進行中,反項於激發神經的視網膜療法,Karl 協辦的加州的新興生醫公司 Circuit Therapeutics 仰賴于光可出透皮膚的能力,欲利用光敏蛋白來抑制神經元活性,通過抑制疼痛訊號傳送到大腦以達到止痛的效果。此外,為了可以獨立於光纖,科學家嘗試開發規模小且獨立發光的移植物質;光遺傳學的終極目標是可以通過特殊系統來偵測出病發產生的異常神經訊號,並且可以自行誘發光源進而修補異常訊號而抑制發病的症狀。

參考文獻
1. Light-controlled genes and neurons poised for clinical trials, Nature News, May 19 2016
2. RetroSense therapeutics doses first patient in phase I/II clinical trial for lead compound RST-001, Business Wire, March 21, 2016
3. Brook T. et al, Use of genetically encoded, light-gated ion translators to control tumorigenesis (2016) Oncotarget. 7:15, 19575-19588
4. Tomas J. R. et al, Engram cells retain memory under retrograde amnesia (2015) Science. 348:6238, 1007-1013
5. 50 smartest companies 2016, MIT technology review.

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