一文捋清Wnt 信號通路與神經炎症(附完整Wnt 通路圖譜)

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Wnt 糖蛋白家族在調控胚胎髮育和成人穩態過程中具有多方面的作用,這種高度保守的細胞和組織特異性蛋白協調了神經誘導、細胞增殖、細胞遷移、成人的神經形成、神經元的維持和再生等一系列過程。最近,Wnt 通路被認為在調節大腦的病理髮展中具有關鍵作用,特別是由神經炎症引起的神經退行性疾​​病。

1、複雜的Wnt 信號通路

Wnt 信號通路非常複雜,包括三類信號級聯反應,大部分獨立進行但又相互作用:

典型的Wnt 信號通路依賴於核心分子β- catenin,Wnt 配體與Frizzled-LRP5/6 複合物結合,引起低磷酸化β-catenin 蛋白(非活性形式)的穩定和積累,並轉移到細胞核,通過與TCF/LEF 轉錄因子結合,啟動多個Wnt 靶基因的轉錄。一旦該通路失活,β-catenin 蛋白被β-catenin 破壞複合物磷酸化並被蛋白酶體降解。

另外兩條非典型Wnt 通路包括Wnt/PCP 通路及Wnt/Ca2+ 通路,不依賴於β-catenin,一般來說對典型的Wnt 通路具有抑製作用。

Wnt/PCP 通路也需要Wnt 配體與Frizzled 受體的相互作用,下游活化的Dishevelled、RhoA、Rac、ROCK 和JNK 等因子共同調節細胞運動及細胞極性;Wnt/Ca2+ 通路由Frizzled 配體激活經典的G 蛋白偶聯信號途徑啟動,引起下游級聯反應,最終激活轉錄因子NFAT,調控細胞命運及細胞遷移。

Wnt 信號通路參與胚胎髮生並與多種癌症相關,典型的Wnt 通路涉及信號級聯反應,包括Frizzled 和Dishevelled 蛋白家族以及β-Catenin 蛋白,最終抑制AXIN、GSK-3 和APC 蛋白的表達。非典型Wnt 通路參與細胞骨架和細胞內鈣水平的調控,並與神經退行性疾​​病有關。

在典型Wnt 通路和非典型Wnt 通路之間存在著複雜的相互調控,因此,基於Wnt 信號通路的治療需要細緻分析通路中分子的上下游關係及相互作用。

下方查看三類Wnt 信號通路完整圖譜:

  • 典型的Wnt 信號通路
  • Wnt/PCP 通路
  • Wnt/Ca2+ 通路
2、抗炎or 促炎?不同的Wnt 通路各顯神通

近年來,神經炎症反應已成為阿茲海默症、帕金森症和多發性硬化症等神經退行性疾​​病發生和發展的關鍵因素。控制這種免疫炎症反應是疾病治療的一個基本目標,而Wnt 通路中的成員可能是這類疾病治療的候選靶標。

目前公認的觀點是,典型的Wnt 通路作為一種抗炎機制,而非典型通路是促炎的。同時,也要考慮不同生理條件和細胞環境的影響。

例如,WNT-5A 是一種代表性非典型Wnt 通路配體,與維持先天性免疫有關。但是,WNT-5A 的表達可促進原代小膠質細胞中促炎細胞因子的產生,介導它們的促炎轉化。在阿爾茨海默病中,WNT-5A 導向的神經炎症導致神經毒性和神經退行性病變,為Wnt 調節療法的研究提供了啟示。

圖說:WNT-5A在健康及疾病狀態下的不同作用[3]

3、靶向Wnt 通路劍指阿爾茨海默症

最近在阿爾茨海默病小鼠模型中的一項研究發現,一種典型Wnt 信號通路的抑製劑Dickkopf-1(Dkk-1)是由β-澱粉樣蛋白誘導產生的,並可促進非典型Wnt-PCP 通路,該通路逐漸引起突觸收縮,最終導致神經元丟失。

重要的是,研究人員發現,使用藥物法舒地爾(fasudil)拮抗Wnt-PCP 通路,恢復兩個Wnt 通路之間的平衡,可降低β-澱粉樣蛋白依賴的突觸毒性。

圖說:β-澱粉樣蛋白激活的Wnt-PCP通路[1]

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參考文獻:
  1. Sellers, Katherine J. et al. “Amyloid Β Synaptotoxicity Is Wnt-PCP Dependent and Blocked by Fasudil.” Alzheimer’s & Dementia 14.3 (2018): 306–317.
  2. Zolezzi, Juan M., and Nibaldo C. Inestrosa. “Wnt/TLR Dialog in Neuroinflammation, Relevance in Alzheimer’s Disease.” Frontiers in Immunology 8 (2017): 187.
  3. Kumawat, Kuldeep, and Reinoud Gosens. “WNT-5A: Signaling and Functions in Health and Disease.” Cellular and Molecular Life Sciences 73 (2016): 567–587.
  4. Marchetti, Bianca, and Stefano Pluchino. “Wnt Your Brain Be Inflamed? Yes, It Wnt!” Trends in molecular medicine 19.3 (2013): 144–156.

文章來源:Bio-Techne
圖片來源:Bio-Techne
題圖來源:站酷海洛
Image by Gerhard Gellinger from Pixabay

 

 

生物學霸

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