《Nature》:曾經的止痛藥BH4 竟可作為抗腫瘤新利器!

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BH4(tetrahydrobioptrin,四氫生物蝶呤)是三種芳香族胺基酸羥化酶的一種重要輔酶,其臨床意義可做為病理性神經問題以及發炎引起的敏感性疼痛問題的止痛劑,但在2017年時此藥物被發現會出現神經系統相關的副作用,所以並沒有順利上市。不過老天替它開闢一條新的出路,近日,來自美國的研究團隊發現它竟有調節腫瘤免疫的新功能!

BH4生理功能與T細胞息息相關

四氫生物蝶呤(BH4)是參與製作單胺類神經遞物質、合成一氧化氮(NO)的重要輔酶、調節粒腺體內鐵的平衡。當免疫系統啟動時,T細胞會被活化,此時,需要更多由負責製造能量的粒腺體來輔助,提供T細胞的活化,在此之前需要高濃度的鐵,此時體內會產生許多BH4以供更多的鐵來執行後續機制。反之,當降低BH4的合成時,粒線體無法獲得足夠的鐵,所以T細胞無法正常被活化,免疫機制受到阻礙。

加強BH4的濃度可壓制失控的腫瘤細胞

波士頓兒童醫院疼痛研究員Clifford Woolf 表示,大多數治療自體免疫性疾病的現成藥物基本上都是直接標靶在T細胞,而BH4的代謝途徑只有在發炎反應和T細胞需要增殖時才活躍,因此可以透過調控BH4維持體內免疫恆定。另外也證實,癌症患者體內,腫瘤產生的代謝物會阻斷BH4的合成,導致T細胞活化失敗,使腫瘤細胞在患者體內隨意肆虐,因此,理論來說,若加強BH4的濃度,則可以壓制失控的腫瘤細胞。

 BH4具有雙向治療潛力

來自哈佛醫學院的Josef M. Penninger教授及其研究團隊發現,BH4合成過程中主要的限速酶,即GTP環化水解酶1(GCH1)的失活,以及抑制BH4合成中的sepiapterin還原酶會嚴重降低成熟小鼠和人體體內T細胞的增殖。 由此可知,活化的T細胞之數量與BH4濃度有關。

同時,研究人員發現,當降低BH4的合成時,人體或者動物體內與T細胞有關的自身免疫症狀和過敏性炎症會有所降低。但當研究人員利用GCH1表達BH4因子時,能透過CD4+T和CD8+T細胞的增殖,進而增強機體的抗腫瘤能力。此研究已發表於近日的《Nature》期刊。

由此實驗發現了BH4的雙向治療潛力,之前的失敗並非真正的失敗,還好科學家們有充分的求知慾,失敗的實驗經過檢討、一次又一次的嘗試,打開了BH4新的一扇窗,希望有朝一日能實現利用此機制來消滅癌症。

參考資料:https://www.nature.com/articles/s41586-018-0701-2?WT.feed_name=subjects_t-cells

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